Erbliche Aortenerkrankungen: Identifizierung neuer Krankheitsgene und funktionelle Analyse der molekularen Pathogenese

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Georg Rosenberger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 308609320

Thorakale Aortenaneurysmen und -dissektionen (TAAD) sind für 1% der Mortalität in den Industriestaaten verantwortlich. TAAD kommt isoliert als nicht-syndromale Form vor oder in Verbindung mit weiteren klinischen Kennzeichen, wie etwa beim Marfan- oder Loeys-Dietz-Syndrom; es liegt eine ausgeprägte genetische Prädisposition vor. Hinsichtlich Risikoabschätzung, präventiver Maßnahmen sowie adäquater Therapie- und Nachsorgekonzepte ist die richtige Diagnosestellung der Grunderkrankung essentiell, die nur durch Kombination klinischer und molekulargenetischer Informationen erreicht wird. Da man pathogene Mutationen in bekannten Krankheitsgenen nur bei etwa 50% der Patienten findet ist weitere Heterogenität evident. Ziel des Vorhabens ist die weitere Charakterisierung der molekularen Ursachen von TAAD. Es sollen mittels gesamtexomischer Sequenzierung (GES) und nachfolgendem Multiexomvergleich -also genetisch (und nicht funktionell) basiert- bei 10 klinisch hoch auffälligen Patienten mit TAAD putative Krankheitsgene aufgedeckt werden. Die Verifizierung dieser neu zu identifizierenden sowie in Vorarbeiten bereits aufgedeckter Kandidatengene soll mittels Genpanel-Sequenzierung unserer Kohorte von 180 mutationsnegativen Patienten mit TAAD-Spektrum Erkrankungen erfolgen. Dadurch wird uns ein tiefer Einblick (viele Patienten) hinsichtlich der phänokritischen Eigenschaften einer überschaubaren Anzahl von guten Kandidatengenen gewährt. Mittels molekularbiologischer, biochemischer und zellbiologischer Methoden sollen die pathophysiologischen Auswirkungen der neuen TAAD-assoziierten Mutationen funktionell untersucht werden. Einerseits um die Krankheitsursächlichkeit seltener Sequenzvarianten zu bekräftigen, andererseits kann ein besseres Verständnis der molekularen Pathogenese der TAAD Wege zu neuen wissenschaftlich fundierten Therapieoptionen ebnen. In unseren Vorarbeiten haben wir mittels GES bei einer betroffenen Familie bereits CDKL1 als neues putatives Kandidatengen identifiziert und durch das Auffinden einer CDKL1 Sequenzveränderung bei einem weiteren betroffenen Geschwisterpaar genetisch verifiziert. Daher werden wir ab Projektbeginn auch mit funktionellen Analysen zu den putativ pathogenen CDKL1 Proteinvarianten beginnen. Sukzessive folgen funktionelle Analysen zu den noch aufzudeckenden bzw. zu verifizierenden putativ pathogenen Sequenzveränderungen; diese Untersuchungen werden an die jeweiligen Proteinklassen angepasst.Mit dem Bestehen einer klinisch detailliert charakterisierten Patientenkohorte, gesamtexomischer und Genpanel-Sequenzierung sowie funktioneller Charakterisierung pathogener Mutationen umfasst unser vorgeschlagenes Projekt die gesamte Bandbreite der modernen humangenetischen Forschung mit dem ultimativen Ziel den Betroffenen eine adäquate Ätiologie-basierte Versorgung bieten zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Yskert von Kodolitsch