Optische Steuerung von zellbiophysikalischen Prozessen in nativem Herzgewebe: Beleuchtung der spezifischen Einflüsse von interstitiellen und myeloiden Zellen auf die kardiale Elektrophysiologie

• Antragstellerin: Dr. Franziska Schneider-Warme
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412853334

Die Funktion des Herzens wird durch komplexe Wechselwirkungen von diversen Zellpopulationen bestimmt. Herzmuskelzellen, sogenannte Kardiomyozyten, sind zwar vorrangig für die elektromechanische Aktivität des Herzens verantwortlich, aber sie sind in ein umfangreiches und kompliziertes Netzwerk von Nicht-Myozyten eingebettet. Dazu zählen interstitielle Zellen, wie Fibroblasten, und lokal ansässige myeloide Zellen, vor allem Makrophagen. Veränderungen des Herzgewebes, z.B. nach Verletzung des Myokards, sind geprägt durch Proliferation und phänotypischer Umwandlung von Nicht-Myozyten mit fundamentalen Auswirkungen auf die Kardiomyozytenaktivität. Verständnis der biophyskalischen Interaktionen zwischen Kardiomyozyten und Nicht-Myozyten ist daher äußerst wichtig, um strukturelle und funktionelle Mechanismen im kardialen Gleichgewicht und während der Entstehung von Herzkrankheiten zu beurteilen. Das hier vorgeschlagene Projekt beschäftigt sich mit der bidirektionalen, eletrophysiologischen Kopplung von Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen, sowie deren Einfluss auf die Funktion gesunder und kranker Herzen. Optogenetische Ansätze sind besonders gut geeignet, um spezifische heterozelluläre elektrische Wechselwirkungen im nativen Myokard nachzuweisen. Ich werde licht-aktivierbare Ionenkanäle und fluoreszierende Reporterproteine in den Zielzellen exprimieren, um deren spezifisches Verhalten zu steuern und zu beobachten. Des Weiteren werde ich geeignete optogenetische Modelle entwickeln, welche die Modulation und die Messung des Membranpotentials in Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen im Herzgewebe von Mäusen, Kaninchen, sowie in Patientenproben ermöglichen. Die optogenetischen Methoden werde ich mit der Beobachtung des Wachstums und der Differenzierung von Nicht-Myozyten, mit der elektrophysiologischen Untersuchung von zellulären Eigenschaften, sowie mit Computermodellierungen der heterozellulären elektrischen Interaktionen kombinieren. Um die Relevanz der elektrischen Kopplung während pathologischer Veränderungen des Myokards aufzuklären, werde ich Ischämie-Reperfusionsmodelle in Mäusen und Kaninchen etablieren. Diese Modelle spiegeln die strukturellen und funktionellen Veränderungen während eines Myokardinfarkts im Patienten wider. Ich werde Veränderungen der Aktivität einzelner Zellen, der multizellulären Kopplung und der elektrischen Reizweiterleitung während der Narbenbildung und -heilung analysieren. Durch die umfassende Integration der so gewonnenen Daten möchte ich Schlüsselprinzipien heterozellulärer elektrischer Kommunikation und deren Auswirkungen auf die Herzfunktion identifizieren. Dadurch werden neue Einblicke in potentielle Behandlungsmethoden für die Invertierung bzw. Verlangsamung pathologischer Veränderungen bei Herzerkrankungen ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen