Tumorimmunologische Bedeutung der Foxp3 Expression in Pankreasadenokarzinomzellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sebastian Hinz; Professor Holger Kalthoff, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 104734505

Foxp3 ist ein Transkriptionsfaktor, welcher in regulatorischen T-Zellen (Treg) typischerweise exprimiert wird und eine zentrale Rolle für die Funktion dieser Zellen einnimmt. Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass in duktalen Pankreasadeno-Karzinomzellen (PDAC) Foxp3 überexprimiert wird. Mittlerweile haben andere Arbeitsgruppen für weitere Karzinome (Melanom, Mamma-, Prostata- und Bronchialkarzinom) die Foxp3 Expression in Tumorzellen gezeigt. Unsere Untersuchungen zeigten, dass die Expression von Foxp3 in PDAC durch TGF-β2 reguliert wird, wodurch deutlich wird, dass in Treg- und Tumorzellen prinzipiell ähnliche Regulationsmechanismen hinsichtlich der Foxp3 Expression existieren. Methylierungsuntersuchungen von regulatorischen DNA-Sequenzen von Foxp3 zeigten in PDAC und in Treg Zellen eine partielle Demethylierung, wobei dieser Foxp3 Locus in normalen T Zellen diese Demethylierungsmuster nicht aufweist. In diesen epigenetischen Modifikationen könnte ein gemeinsamer Regulationsmechanismus von Foxp3 bestehen, der sowohl in Treg Zellen als auch in Tumorzellen vorliegt. Zusätzlich vermitteln Pankreastumorzellen in einer Co- Kultur mit naiven T-Zellen eine deutliche, Foxp3 abhängige Proliferationsinhibition, welches ein Hinweis auf einen neuen Foxp3-abhängigen immunsuppressiven Effekt von Karzinomzellen ist.Ziel dieses Antrages ist es, die Regulation von Foxp3 und die Foxp3-abhängige Signaltransduktion in epithelialen Tumorzellen im Vergleich zu den bekannten Mechanismen in Treg Zellen zu analysieren. Zielgene von Foxp3 in PDAC sollen identifiziert werden, um deren Einfluss auf die Tumorprogression und die Wirkung in vivo auf das Immunsystem zu untersuchen. Aus diesen Erkenntnissen sollen neue Strategien für eine verbesserte Therapie des Pankreaskarzinoms abgeleitet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen