Die Wirkung von TRAIL auf primäre Leukämiezellen und leukämische Stammzellen

• Applicant: Professorin Irmela Jeremias, Ph.D.
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2009 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 105266756

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) stellt die häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter dar. Zusätzlich wird die akute Leukämie gerne als Modell-Erkrankung verwendet, um diejenige Tumorzell-Subpopulation zu untersuchen, die die wichtigste für die Krebstherapie darstellt: die Tumor Stammzellen. TRAIL ist ein physiologischer Ligand der TNF Familie und wird zurzeit als potentielles Zytostatikum in Phase I und II klinischen Studien getestet, weil TRAIL apoptotischen Zelltod in Tumor Zielzellen auslöst. Aber TRAIL besitzt einen Nachteil: TRAIL induziert Proliferation in gewissen Tumorzellen. Das Ziel des vorliegenden Antrages ist, die Mechanismen der beiden gegensätzlichen Funktionen von TRAIL – Apoptose und Proliferation – in primären ALL Zellen aufzuklären. Signalwege werden analysiert, die durch TRAIL in ALL Stamm- und Vorläuferzellen aktiviert werden, um die gegensätzlichen Funktionen von TRAIL auf einer molekularen Ebene zu charakterisieren. Primäre ALL Zellen können wegen ihrer kurzen Überlebenspanne nur schwierig ex vivo untersucht werden. Um dieses Problem zu umgehen, werden primäre ALL Zellen in unserem NOD/SCID xenograft Mausmodell vermehrt, welches auch als prä-klinisches Tiermodell dient, um die gegensätzlichen Wirkungen von TRAIL in vivo zu untersuchen. Zusätzlich zu diesem Mausmodell werden wir die Wirkung von TRAIL untersuchen in (i) frischen primären Tumorzellen von Kindern mit ALL; (ii) gut charakterisierten humanen ALL Stamm- und Vorläuferzellen; und (iii) in einem komplementären syngenen Mausmodell mit genetisch induzierter ALL, in dem das Stammzell-Kompartiment gut charakterisiert ist.Die Ergebnisse dieses Antrages werden die Abschätzung erlauben, ob, warum und für welche Subgruppen von ALL Zellen TRAIL ein hoffnungsvolles Zytostatikum der Zukunft darstellt.

• DFG Programme: Research Grants