Experimentelle Tumortherapie durch Ceramid-vermittelte Amplifikation von Todesrezeptoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend zeigen die Daten, dass Cisplatin und anti-CD95-Antikörper synergistisch auf Melanome in vitro und in vivo wirken. Cisplatin induziert die Bildung von Ceramid, was zur Aggregation von CD95-Rezeptoren, die durch die Bindung sehr niedrig dosierter anti- CD95-Antikörper zwar „voraktiviert“ sind, aber nicht aggregieren und daher auch nicht Zelltod induzieren. Die Aggregation Antikörper-gebundener CD95 Rezeptoren in ceramidreichen Membrandomänen führt zur weiteren Aktivierung der sauren Sphingomyelinase und zur vermehrten Bildung von Ceramid. Durch die Bildung relativ großer Mengen Ceramid kommt es zur Bildung von NO- und Sauerstoffradikalen sowie TNF-α, die zusammen mit sezernierter saurer Sphingomyelinase,Tumorzellen sehr effizient töten. Zudem hemmt Ceramid die Aktivität von Akt. Die Bedeutung dieses Signalweges für den synergistischen Effekt von CD95 und Cisplatin ist noch unklar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Lysosomal ceramide mediates gemcitabine-induced death of glioma cells. J Mol Med 2009;87:1123-32
Dumitru CA, Sandalcioglu IE, Wagner M, Weller M, Gulbins E
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Syntaxin 4 is required for acid sphingomyelinase activity and apoptotic function. J Biol Chem 2010;285:40240-51
Perrotta C, Bizzozero L, Cazzato D, Morlacchi S, Assi E, Simbari F, Zhang Y, Gulbins E, Bassi MT, Rosa P, Clementi E
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Mitochondrial ceramide-rich macrodomains functionalize Bax upon irradiation. PLoS One 2011;6:e19783
Lee H, Rotolo JA, Mesicek J, Penate-Medina T, Rimner A, Liao W-C, Yin X, Ragupathi G, Ehleiter D, Gulbins E, Zhai D, Reed JC, Haimovitz-Friedman A, Fuks Z, Kolesnick R
