Die planare Zellpolaritaet in der zystischen Nierenerkrankung

• Applicant: Professor Dr. Matias Simons
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 106904791

Um viel ihrer Funktionen auszuueben, sind die meisten Epithelzellen auch in der Ebene des Epithels polarisiert, welches durch die planare Zellpolaritaet (PCP) beschrieben wird. Auf der molekularen Ebene, ist der PCP-Signalweg ein Ast des Wnt-Signalweges und teilt sich den Wnt-Rezeptor Frizzled (Fz) und seinen zytoplasmatischen Bindungspartner Dishevelled (Dsh) mit dem kanonischen Wnt-Signalweg. Beide Proteine spielen auch eine wichtige Rolle in der Biogenese der Zilien und in der Orientierung der mitotischen Spindel waehrend der Zellteilung. Da diese Prozesse ursaechlich an zellulaeren Defekten beteiligt sind, welche zu Ziliopathien wie der polyzystischen Nierenerkrankung fuehren, wollen wir diese durch verschiedene Ansaetze untersuchen. Wir wollen erstens einen in-vivo-RNAi-Screen in Drosophila durchfuehren, welcher darauf abzielt, neue PCPFaktoren zu identifizieren sowie Faktoren, welche in der gerichteten Zellteilung von Bedeutung sind. Wir werden fuer Phaenotypen in der Polaritaet der Sinneshaare am Thorax screenen, welche wie vorher von uns gezeigt durch das RNAi-Silencing von PCP- sowie Ziliopathie-Genen hervorgerufen werden kann. Zweitens werden wir unseren Befund, dass diverse Fz-Isoformen, welche ein ziliaeres Targeting-Motiv besitzen, in der Zilie lokalisiert sind, weiterverfolgen. Wir wollen hierbei Interaktionspartner finden, welche die Zilienlokalisierung von Fz regulieren. Als dritte und letzte Zielsetzung wollen wir die genauen Mechanismen der Zilienbildung untersuchen. Wir wollen insbesondere die Rolle des Natrium-Protonenaustauschers Nhe3 weiteruntersuchen, fuer welchen wir zuvor eine wichtige Funktion in der Fz-vermittelten Dsh-Membranrekrutierung entdeckt haben. Hierbei wollen wir die Hypothese experimentell untersuchen, ob Nhe3 moeglicherweise daran beteiligt ist durch elektrochemische Signale die apikale Zentrosomenmigration zu regulieren. Dieser Antrag hat die Zielsetzung ein besseres Verstaendnis der zellulaeren Effektorprozesse des PCPSignalweges zu erlangen sowie ihrer Rolle in der Pathogenese von Ziliopathien.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups