Aufklärung des Mechanismus und der physiologischen/pathophysiologischen Bedeutung des Arylhydrocarbonrezeptor/JunD - Signalweges in der Leber.

• Applicant: Professorin Cornelia Dietrich, Ph.D.
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 109731472

Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) stellt einen Transkriptionsfaktor dar, der toxische Wirkungen einiger Umweltgifte wie z.B. Dioxine und dioxinartige PCBs vermittelt, aber auch in physiologische Prozesse involviert ist. Aktivierung des AhR führt nach Dimerisierung mit ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) zur Induktion einiger Phase I und II Enzyme. Studien an unterschiedlich sensitiven Nagerstämmen sowie an transgenen Mäusen deuten stark darauf hin, dass der AhR hier tumorpromovierend in der Leber wirkt. Dennoch sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nicht aufgeklärt, und es konnte bislang kein mechanistischer Zusammenhang zwischen der AhR-vermittelten Tumorpromotion und der Induktion von Phase 1-Enzymen hergestellt werden. Aus eigenen Arbeiten ist bekannt, dass Aktivierung des AhRs in Ovalzellen der Rattenleber zu einer Aktivierung des AP-1-Transkriptionsfaktors JunD führt, was eine transkriptionelle Aktivierung des Protoonkogens Cyclin A zur Folge hat. Wahrscheinlich verläuft dieser Signalweg unabhängig von ARNT. Im vorliegenden Projekt soll mittels in vitro- und in vivo-Untersuchungen dieser Signalweg weiter untersucht werden. Folgende Fragestellungen sollen bearbeitet werden: Was ist der Mechanismus der JunD-Induktion? Welche anderen Gene werden neben Cyclin A durch JunD induziert? Welche dieser Gene werden im Initiations/Promotionsmodell in der Maus exprimiert? Treten in vivo zelltyp-spezifische Unterschiede zwischen Hepatozyten und Ovalzellen auf, d.h. können AhR-Liganden die Proliferation von Ovalzellen stimulieren? Wir erwarten von den geplanten Arbeiten wichtige Erkenntnisse zum molekularen Mechanismus der AhR-abhängigen Tumorpromotion. Darüberhinaus sollen die Versuche Aufschluss über eine mögliche Rolle des AhRs in der Proliferation von Ovalzellen liefern.

• DFG Programme: Research Grants