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TRR 83:  Molekulare Architektur und zelluläre Funktionen von Lipid/Protein Komplexen

Fachliche Zuordnung Biologie
Medizin
Förderung Förderung von 2010 bis 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 112927078
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des SFB /TRR 83 war die Charakterisierung von Protein/Lipid Komplexen um zu verstehen, wie die große Diversität von Lipidspezies in biologischen Membranen zelluläre Funktionen und Strukturen determiniert und welche biophysikalischen und chemischen Eigenschaften dem zugrunde liegen. Der TRR 83 hat dazu weit mehr als 100 funktionalisierte Lipidspezies synthetisiert, die die Identifizierung neuer, spezifischer Lipid-Interaktionspartner erlauben. Weiterhin können durch räumlich und zeitlich kontrollierte Fotoaktivierung Signaltransduktionskaskaden ausgelöst und weiterverfolgt werden. Es wurden spezifische Interaktionspartner für Cholesterin, Sphingolipid- , Phosphoinositid- und Diacylglycerin-Spezies identifiziert and neue Eigenschaften z.B. in einem Lipidtransferprotein entdeckt. Mit Hilfe der Lipidomics Plattformen und in Kombination mit hochauflösenden bildgebenden Verfahren (z.B. korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie) konnte der Aufbau von großen Protein/Lipid Strukturen, wie den Replikationskompartimente des Hepatitis C Virus (HCV), den Assemblierungsstellen des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und die Zusammensetzung von primären Zilien ermittelt werden. Die Rekonstitution von gereinigten Proteinen in Membranen zeigte, wie Transportvesikel an ihre Zielmembranen binden und mit ihr fusionieren, wie der Fibroblasten Wachstumsfaktor FGF2 transiente Poren bildet, um die Plasmamembran zu durchqueren und wie die Dynamik des kortikalen Zytoskeletts die Kompartimentierung von Proteinen in Membranen beeinflusst. Strukturelle Studien zeigten unerwartete Funktionen von Lipiden bei der Insertion von neusynthetisierten Proteinen in die Membran des endoplasmatischen Retikulums. Zusätzlich wurde entdeckt, wie bestimmte Lipidspezies die Aktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor EGF modulieren und welche Konformationsänderungen im rekonstituierten Insulinrezeptor durch die Insulinbindung induziert werden. Hochauflösende Mikroskopie zeigte, dass die funktionelle Assemblierung von tight junctions multivalente Phasenübergänge benötigt. Molekulare Mechanismen, die den Hedeghog Signalweg mit dem Zellmetabolismus über Endocannabinoide verknüpfen, wurden entdeckt. Diese Vorgänge steuern die Zelldifferenzierung während der Embryogenese. Biophysikalische Studien zeigten, dass Kalzium und Cholesterin die Zugänglichkeit der Kopfgruppe von Phosphoinositiden beeinflussen und somit die Bindungseigenschaften verändern. Zusätzlich zu diesen mechanistischen und strukturellen Erkenntnissen wurden Ergebnisse von medizinischer Relevanz erzielt. Die Entdeckung, dass Cholesterin-Kristalle das Komplementsystem und Inflammasomen aktivieren, führte zu neuen therapeutischen Strategien. In klinischen Studien wird getestet, ob die Fähigkeit, Cholesterol-Kristalle zu eliminieren, mit Entzündungsprozessen während der Atherogenese zusammenhängt. Die Biogenese von HCV-Replikationskompartimenten kann durch den klinischen NS5A Inhibitor Daclatasvir und den Cyclophilin Inhibitor cyclosporin D blockiert werden, was neue Paradigmen in der antiviralen Therapie aufzeigt. Zusammenfassend haben Mitglieder des TRR 83 neue Paradigmen für Lipid/Protein Interaktionen in verschiedenen subzellulären Kompartimenten etabliert. Vom TRR 83 synthetisierten chemischen Werkzeuge werden weltweit von Membranbiologen genutzt. Die hervorragenden Technologieplattformen, sich gegenseitige ergänzende Forschungsexpertisen, Modelsysteme von atomaren Strukturen bis zu intakten Organismen und intensive Zusammenarbeit charakterisierten den TRR 83.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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