Bedeutung von Sox9 für die Tumorangiogenese und Metastasierung beim Pankreaskarzinom und dessen Assoziation zu Tumorstammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Entscheidendes Ergebnis unserer Forschungsarbeiten zu Sox9 beim humanen Pankreaskarzinom ist, dass Sox9 offensichtlich die Regulation einer Vielzahl von pro-tumorigenen Genen übernimmt, die normalerweise Hypoxie-assoziiert unter HIF1α-Regulation stehen. Diese Gene entstammen u.a. dem WNT-, CXCR4-, retinoic acid- und focal adhesion- Signalweg und unterstützen biologische Prozesse wie Metastasierung und „Stemness“. Alle untersuchten Gene der genannten Signaltransduktionswege weisen die Promoterkonsensusfrequenz des auch in pankreatischen Progenitorzellen aktiven Transkriptionsfaktor Sox9 auf. Die Inhibition von Sox9 führte in Funktionsanalysen zu gesteigerter Zellapoptose und reduzierter Migration in vitro sowie signifikanter Abnahme des Primärtumorwachstums und der Metastasierung nach orthotoper Tumorzellinjektion in vivo. Die Funktion von Sox9 war wiederum abhängig vom Methylierungsstatus des Sox9-Promoters. In unserer in vivo selektionierten aggressiven, hoch-metastatischen und -tumorigenen Zelllinie L3.6pl (HMET) entstanden aus der gering-metastatischen und –tumorigenen Zelllinie FG (LMET) konnten wir zeigen, dass die Fähigkeit zur Metastasierung und aggressivem lokalen Tumorwachstum nicht ausschließlich Hypoxie-abhängig ist. Die Sox9 getriebene, Hypoxie-unabhängige Genregulation könnte eine Erklärung des klinischen Erscheinungsbilds der frühzeitigen Metastasierung und raschen Tumorprogression von Pankreaskarzinomen darstellen. Sox9 ist damit ein potentielles Therapietarget, andererseits auch ein prognostischer Marker für einen ungünstigen Krankheitsverlauf. Ein weiteres entscheidendes Ergebnis unserer Forschungsarbeiten ist, dass sich Sox9 als ein entscheidender Transkriptionsfaktor für die Regulation von IFIT3 beim humanen Pankreaskarzinom herausstellte. Die Überexpression des IFIT3-Genes in vivo fördert Tumorwachstum, Angiogenese und Metastasierung beim humanen Pankreaskarzinom. Die IFIT3-Expression war durch IFN-α induzierbar. Sowohl die Inhibition von NFκB als auch STAT1 führte zur verminderten Expression von IFIT3. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass eine Sox9 getriggerte Überexpression von IFIT3 in Pankreaskarzinomzellen ein zytokin-vermitteltes,“pseudoinflammatorisches“ Milieu hervorruft, welches Tumorzellproliferation, Chemotherapieresistenz und Metastasierung begünstigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- EFEMP1 binds the EGF receptor and activates MAPK and Akt pathways in pancreatic carcinoma cells. Biol Chem. 2009 Dec;390(12):1293-302
Camaj P, Seeliger H, Ischenko I, Krebs S, Blum H, De Toni EN, Faktorova D, Jauch KW, Bruns CJ
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1515/BC.2009.140) - JNK inhibition sensitises hepatocellular carcinoma cells but not normal hepatocytes to the TNF-related apoptosis-inducing ligand. Gut. 2009 May;58(5):688-98
Mucha SR, Rizzani A, Gerbes AL, Camaj P, Thasler WE, Bruns CJ, Eichhorst ST, Gallmeier E, Kolligs FT, Göke B, De Toni EN
- Src tyrosine kinase inhibition suppresses lymphangiogenesis in vitro and in vivo. Curr Cancer Drug Targets. 2010 Aug;10(5):546-53
Ischenko I, Seeliger H, Camaj P, Kleespies A, Guba M, Eichhorn ME, Jauch KW, Bruns CJ
- Cancer stem cells and angiogenesis. Int J Dev Biol. 2011;55(4-5):477-82
Zhao Y, Bao Q, Renner A, Camaj P, Eichhorn M, Ischenko I, Angele M, Kleespies A, Jauch KW, Bruns C
- Cancer stem cells and angiogenesis. Int J Dev Biol. 2011;55(4-5):477-82
Zhao Y, Bao Q, Renner A, Camaj P, Eichhorn M, Ischenko I, Angele M, Kleespies A, Jauch KW, Bruns C
