Role of factor H autoantibodies in hemolytic uremic syndrome and other kidney diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) ist eine schwere Nierenkrankheit, die durch thrombotische Mikroangiopathie und akute Niereninsuffizienz charakterisiert wird. aHUS ist oft mit Mutationen in Komplementgenen und Autoantikörpern gegen den Komplementregulator Faktor H assoziiert. In diesem Projekt haben wir die Rolle der Anti- Faktor H Autoantikörper in aHUS untersucht. Die Weiterentwicklung des Assays für die Autoantikörperdetektion und die Identifizierung neuer Isotypen der Autoantikörper haben die Diagnostik dieser autoimmunen Form von aHUS verbessert. Funktionale Assays mit aufgereinigten Autoantikörpern und Plasmaproben der Patienten bewiesen die Pathogenizität der Autoantikörper. Die Autoantikörper verhindern die Interaktion zwischen Faktor H und mehreren seiner physiologischen Liganden und blockieren die regulatorische Aktivität von Faktor H an der Zelloberfläche, was zur Schädigung der Zellen führt. Die Charakterisierung der Bindeepitope ergaben eine Erklärung für die oben erwähnten Wirkungen und auch für die Kreuzreaktion mit dem Faktor H-verwandten Protein CFHR1. Der Maß der Faktor H- Funktionsstörung in Patienten mit autoimmunem aHUS korreliert mit dem Autoantikörperspiegel und der Menge an Immunkomplexen bestehend aus Faktor H und Autoantikörper. Diese aHUS Patienten wurden erfolgreich mit Immunosuppressiva behandelt um die Antikörper zu eliminieren und anhand des Antikörperspiegels konnte die Wirksamkeit der Therapie überprüft werden. Die Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass die frühzeitige Gabe aufgereinigtes oder rekombinantes Faktor H die immunosuppressive Therapie möglicherweise ergänzen kann, da es die Autoantikörper neutralisiert und dadurch die Zellen vor Komplementangriff schützt. Anti-Faktor H Autoantikörper haben wir auch von einem Patienten charakterisiert, der an Dense Deposit Disease (DDD), eine andere mit Komplementstörungen zusammenhängende Nierenkrankheit, litt. Dieser Antikörper bindet an anderer Stelle als die Antikörper in aHUS und blockiert die komplementregulatorischen Domänen von Faktor H. Darüber hinaus identifizierten und charakterisierten wir einen neuen Autoantikörper gegen das Komplementkomponent Faktor B und damit einen neuen Pathomechanismus in der Nierenkrankheit DDD. Zusammenfassend, dieses Projekt erweiterte das Wissen über die autoimmunen Formen der Nierenkrankheiten aHUS und DDD und deckte neue Aspekte der Pathomechanismen dieser Krankheiten auf. Die weiterentwickelte Diagnostik und Verlaufskontrolle des Autoantikörperspiegels lassen eine fundierte Entscheidung hinsichtlich der bestmöglichen Therapie treffen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Autoimmune forms of thrombotic microangiopathy and membranoproliferative glomerulonephritis: Indications for a disease spectrum and common pathogenic principles. (2009) Mol Immunol. 46:2801-7
Skerka C, Licht C, Mengel M, Uzonyi B, Strobel S, Zipfel PF, Józsi M
- Anti-factor B autoantibody in dense deposit disease. (2010) Mol Immunol. 47:1476-83
Strobel S, Zimmering M, Papp K, Prechl J, Józsi M
- Functional analyses indicate a pathogenic role of factor H autoantibodies in atypical haemolytic uraemic syndrome. (2010) Nephrol Dial Transplant. 25:136-44
Strobel S, Hoyer PF, Mache CJ, Sulyok E, Liu WS, Richter H, Oppermann M, Zipfel PF, Józsi M
- Factor H-related protein 1 neutralizes anti-factor H autoantibodies in autoimmune hemolytic uremic syndrome. (2011) Kidney Int. 80:397-404
Strobel S, Abarrategui-Garrido C, Fariza-Requejo E, Seeberger H, Sánchez-Corral P, Józsi M
- Anti-factor H antibody affecting factor H cofactor activity in a patient with dense deposit disease. (2012) Clin Kidney J. 5:133-136
Nozal P, Strobel S, Ibernon M, López D, Sánchez-Corral P, Rodríguez de Córdoba S, Józsi M, López-Trascasa M
- Atypical hemolytic uremic syndrome-associated variants and autoantibodies impair binding of factor H and factor H-related protein 1 to pentraxin 3. (2012) J Immunol. 189:1858-67
Kopp A, Strobel S, Tortajada A, Rodríguez de Córdoba S, Sánchez-Corral P, Prohászka Z, López-Trascasa M, Józsi M
(Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200357)
