Vasculo-protective function of circulating myeloid progenitor cells in diabetic retinopathy
Final Report Abstract
Im Rahmen des geförderten Forschungsaufenthalts am Scripps Research Institute wurden verschiedene Projekte zum Thema Netzhauterkrankungen bearbeitet und erfolgreich zum Abschluss gebracht. In einer klinisch-experimentellen Studie zur diabetischen Retinopathie wurden im Serum von Patienten Stoffwechselprodukte identifiziert, die mit der Progression der Erkrankung korreliert. Ein direkter Effekt solcher Metabolite auf ischämieinduzierte retinale Neovaskularisationen wurde im Tiermodell bestätigt. Die Metabolite könnten in Zukunft sowohl als prognostische Biomarker als auch als therapeutische Targets bei dieser Erkrankung dienen. In einer Studie in Astrozyten-spezifischen konditionalen Knock-out-Mäusen wurde die Interaktion von Astrozyten und retinalen Gefäßen untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass die VEGF-Sekretion retinaler Astrozyten, anders als bisher vermutet, nicht für die normale Ausbildung des retinalen Gefäßnetzes essentiell ist, wohingegen sie an der Entwicklung ischämiebedingter pathologischer Neovaskularisation entscheidend beteiligt ist. Diese Ergebnisse erweitern das Verständnis der retinalen Angiogenese. In Fortsetzung bereits in Deutschland begonnener Studien zur Pathogenese der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) konnte gezeigt werden, dass oxidative Schädigungsmechanismen zu einer lysosomalen Dysfunktion des retinalen Pigmentepithels (RPE) führen, in deren Folge in vitro AMD-typische zelluläre Veränderungen entstehen. Die identifizieren Mechanismen können neue Angriffspunkte zur Prophylaxe und Therapie der Erkrankung darstellen. Für die AMD bietet auch die Transplantation von aus Stammzellen gewonnenem RPE eine vielversprechende neue Therapieoption. Wir haben induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSC) untersucht, die ohne die bisher notwendige Transfektion mit Oncogenen reprogrammiert wurden und somit möglicherweise sicherer und für den klinischen Einsatz geeigneter sind. Wir konnten erstmals zeigen, dass sich diese neuartigen iPSC effizient in terminal differenziertes RPE umwandeln lassen. Die resultierenden Zellen zeigten RPE-spezifische Morphologie, Markerexpression und Funktion und waren nach Transplantation in Tiermodelle der AMD protektiv wirksam.
Publications
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Astrocyte hypoxic response is essential for pathological but not developmental angiogenesis of the retina. Glia 2010 Aug;58(10):1177-85
Weidemann A, Krohne TU (shared first author), Aguilar E, Kurihara T, Takeda N, Dorrell MI, Simon MC, Haase VH, Friedlander M, Johnson RS
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Stemming vision loss with stem cells. J Clin Invest 2010 Sep 1;120(9):3012-21
Marchetti V, Krohne TU, Friedlander DF, Friedlander M
