Neuromodulation, Entzündungshemmung und Neuroprotektion als Strategien zur Epilepsieprävention

• Applicant: Professor Dr. Wolfgang Löscher
• Subject Area: Veterinary Medical Science
• Term: from 2009 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 71431339

• Final Report Year: 2016

Final Report Abstract

Hirninsulte durch Schädel-Hirn-Traumen (z.B. nach Unfällen), Infektionen, Hirntumoren oder zerebrale Blutungen führen bei einem Teil betroffener Patienten nach einer Latenzzeit zu sekundären (symptomatischen) Epilepsien. Die der Entstehung von Epilepsien zugrunde liegenden Veränderungen werden unter dem Begriff Epileptogenese zusammengefasst und sind durch entzündliche, neurodegenerative sowie funktionelle neuronale Veränderungen charakterisiert. Da sich diese Veränderungen überwiegend erst langsam nach dem initialen Hirninsult entwickeln, gibt dies die Möglichkeit, pharmakologisch in die Prozesse der Epileptogenese einzugreifen, um die Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle, neurodegenerativer Veränderungen und psychopathologischer sowie kognitiver Defekte zu verhindern oder zu reduzieren. Im hier beschriebenen Projekt wurden drei Strategien der antiepileptogenen Intervention verglichen: Neuroprotektion, Entzündungshemmung und Neuromodulation. Hierfür wurden etablierte Modelle der Temporallappenepilepsie an Ratten und Mäusen verwendet, bei denen sich Epilepsie nach einem chemisch oder elektrisch induzierten Status epilepticus entwickelt. Mit keiner der genannten Strategien konnte die Entwicklung einer Epilepsie verhindert werden, jedoch kam es zu krankheitsmodifizierenden Effekten. So wirkten alle drei Strategien unterschiedlich stark neuroprotektiv, teilweise war die Schwere epileptischer Anfälle reduziert, und Verhaltens- oder Gedächtnisveränderungen, die mit Epilepsie assoziiert sind, wurden reduziert oder verhindert. In Vorbereitung der Translation in die Klinik wurden in Kooperation mit Teilprojekt 2 (Arbeitsgruppe Tipold) Untersuchungen zum Risiko der Epilepsientstehung nach Schädelhirntraumen beim Hund durchgeführt. Wir erwarten, dass die Erfahrungen dieses Projekts die Suche nach wirksamen Strategien der Epilepsieprävention fördern werden. Nach unseren Erfahrungen wird es nicht möglich sein, eine Epilepsie durch Verabreichung einer einzelnen Substanz nach einem Hirninsult zu verhindern, jedoch könnten rational gewählte Kombinationen von Substanzen mit unterschiedlichen Mechanismen erhebliche Vorteile bieten.

Publications

• Disease-modifying effects of phenobarbital and the NKCC1 inhibitor bumetanide in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Journal of Neuroscience, 30:8602-8612, 2010
  Brandt, C.; Nozadze, M.; Heuchert, N.; Rattka, M. & Loscher, W.
  
• The COX-2 inhibitor parecoxib is neuroprotective but not antiepileptogenic in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Experimental Neurology, 224:219-233, 2010
  Polascheck, Nadine; Bankstahl, Marion & Löscher, Wolfgang
  
• Therapeutic window of opportunity for the neuroprotective effect of valproate versus the competitive AMPA receptor antagonist NS1209 following status epilepticus in rats. Neuropharmacology, 61:1033-1047, 2011
  Langer, Melanie; Brandt, Claudia; Zellinger, Christina & Löscher, Wolfgang
  
• Do proconvulsants modify or halt epileptogenesis? Pentylenetetrazole is ineffective in two rat models of temporal lobe epilepsy. European Journal of Neuroscience, 36:2505-2520, 2012
  Rattka, Marta; Brandt, Claudia & Löscher, Wolfgang
  
• Epilepsy after head injury in dogs: a natural model of posttraumatic epilepsy. Epilepsia, 54:580-588, 2013
  Steinmetz, Sonja; Tipold, Andrea & Löscher, Wolfgang
  
• Pharmacological blockade of IL-1beta/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy. Neurobiology of Disease, 59:183-193, 2013
  Noe, F.M.; Polascheck, N.; Frigerio, F.; Bankstahl, M.; Ravizza, T.; Marchini, S.; Beltrame, L.; Banderó, C. Reschke; Löscher, W. & Vezzani, A.
  
• A novel prodrug-based strategy to increase effects of bumetanide in epilepsy. Annals of Neurology, 75:550-562, 2014
  Töllner, Kathrin; Brandt, Claudia; Töpfer, Manuel; Brunhofer, Gerda; Erker, Thomas; Gabriel, Mario; Feit, Peter W.; Lindfors, Jenna; Kaila, Kai & Löscher, Wolfgang
  
• Brain endothelial TAK1 and NEMO safeguard the neurovascular unit. Journal of Experimental Medicine, 212:1529-1549, 2015.
  Ridder, Dirk A.; Wenzel, Jan; Müller, Kristin; Töllner, Kathrin; Tong, Xin-Kang; Assmann, Julian C.; Stroobants, Stijn; Weber, Tobias; Niturad, Cristina; Fischer, Lisanne; Lembrich, Beate; Wolburg, Hartwig; Grand’Maison, Marilyn; Papadopoulos, Panayiota; Korpos, Eva; Truchetet, Francois; Rades, Dirk; Sorokin, Lydia M.; Schmidt-Supprian, Marc; ... & Schwaninger, Markus
  
• Effective termination of status epilepticus by rational polypharmacy in the lithium-pilocarpine model in rats: window of opportunity to prevent epilepsy and prediction of epilepsy by biomarkers. Neurobiology of Disease, 75:78-90, 2015
  Brandt, Claudia; Töllner, Kathrin; Klee, Rebecca; Bröer, Sonja & Löscher, Wolfgang
  
• The enigma of the latent period in the development of symptomatic acquired epilepsy - Traditional view versus new concepts. Epilepsy & Behavior, 52:78-92, 2015
  Löscher, Wolfgang; Hirsch, Lawrence J. & Schmidt, Dieter