Modulation der Mikrogliafunktion zur Erkrankungsmodifikation und Prävention von Epilepsien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Durch Untersuchungen im Teilprojekt 6 konnten wir den Kenntnisstand zu den zellulären und molekularen Veränderungen während der Epileptogenese und zu deren Langzeitkonsequenzen wesentlich erweitern. Neue Erkenntnisse über die pathophysiologischen Mechanismen liefern eine Grundlage für die Entwicklung von neuen Targeting-Strategien und die Identifizierung von Biomarkern. In einem chronischen Modell der Temporallappenepilepsie gelang es mittels Genetic fate mapping-Analyse nachzuweisen, dass Anfälle einen Langzeiteinfluss auf das Gleichgewicht in der hippokampalen Neurogenese und auf den relativen Anteil neuer Neurone im Körnerzellnetzwerk ausüben. Zudem wurde die Modulation der hippokampalen Neurogenese nach Virusenzephalitiden als mögliche Ursache von Epilepsien charakterisiert. Verschiedene pharmakologische und physikalische Targetingstrategien zeigten, dass die Veränderungen der hippokampalen Neurogenese zur Ausprägung von psychiatrischen Komorbiditäten und kognitiven Defiziten bei Epilepsien beitragen können. Durch verschiedene antiinflammatorische Strategien, die darauf abzielten den Funktionszustand aktivierter Mikroglia zu modulieren, konnte eine Abschwächung epileptogeneseassoziierter neuropathologischer Veränderungen sowie von Verhaltensänderungen und Lerndefiziten erzielt werden. Interessanterweise gelang es nicht nur mit klassischen niedermolekularen Wirkstoffen, sondern auch mit verschiedenen Peptidmimetika, die von Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmolekülen oder dem Erythropoetin abgeleitet wurden, entsprechende in vivo-Effekte in Nagermodellen der Epileptogenese zu erzielen. Über die ursprüngliche Planung hinausgehend haben wir Studien zur Evaluierung des Endocannabinoidsystems als Target für erkrankungsmodifizierende und präventive Strategien durchgeführt. Diese Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein direktes oder indirektes Targeting des CB1-Rezeptors für die Therapie eines refraktären Status epilepticus von Interesse sein könnte. Dabei könnte die Rolle des CB1-Rezeptors bei der Anfallsterminierung genutzt werden, die wir in unseren Untersuchungen erstmals darstellen konnten. Zudem haben wir Hinweise dafür gewonnen, dass eine Verstärkung der CB1-Rezeptor-Aktivierung durch das Endocannabinoid 2-Arachidonylglycerol durch pharmakologische Abbauhemmung eine Basis für die Entwicklung präventiver Strategien darstellen kann. Da die translationale Weiterentwicklung von erkrankungsmodifizierenden und potentiell präventiven Strategien die Verfügbarkeit von Biomarkern der Epileptogenese erfordert, haben wir die Hypothese geprüft, dass bei bestehender Epilepsie der Grad der Neuroinflammation durch das molekulare Imaging des Translocator-Protein 19 kDa (TSPO) darstellbar ist (nicht aus Projektmitteln finanziert). Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass ein PET-Imaging von TSPO als Biomarker für die Pharmakoresistenz fungieren kann. In darauf aufbauenden Studien prüfen wir in Longitudinalstudien in einem Epileptogenese-Rattenmodell aktuell einen neuen TSPO-Radiotracer mit höherer Affinität. Weiterführende Untersuchungen zielten darauf ab, Zeitfenster für die Intervention einzugrenzen und neue Biomarker- und Targetkandidaten zu identifizieren. Mittels durchflusszytometrischer Untersuchungen sowie mittels differentieller Large-Scale-Proteomanalyse (Proteomanalyse nicht aus Projektmitteln finanziert) konnten wir umfassende Informationen über die zeitlichen Abläufe zellulärer und molekularer Veränderungen während der Epileptogenese gewinnen. Die Datensätze liefern wertvolle Informationen, die zukünftig für die Entwicklung von Biomarkern für das molekulare Imaging und basierend auf der Identifizierung von Schlüsselfaktoren der Epileptogenese für die weitere Entwicklung von Targeting-Strategien von erheblichem Interesse sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Impact of the erythropoietin-derived peptide mimetic Epotris on the histopathological consequences of a status epilepticus. Epilepsy Research, 96:241-249, 2011
Zellinger C, Seeger N, Hadamitzky M, Fischborn S, Russmann V, Wendt H, Pankratova S, Bock E, Berezin V und H Potschka
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Impact of the NCAM derived mimetic peptide plannexin on the acute cellular consequences of a status epilepticus. Neuroscience Letters, 501:173-178, 2011
Zellinger C, Hadamitzky M, Bock E, Berezin V und H Potschka
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Targeting the endocannabinoid system in the amygdala kindling model of temporal lobe epilepsy in mice. Epilepsia, 52:e62-65, 2011
Wendt H, Soerensen J, Wotjak CT und H Potschka
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The erythropoietin-derived peptide mimetic pHBSP affects cellular and cognitive consequences in a rat post-status epilepticus model. Epilepsia, 52:2333-2343, 2011
Seeger N, Zellinger C, Rode A, Roloff F, Bicker G, Russmann V, Fischborn S, Wendt H und H Potschka
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Distemper virus encephalitis exerts detrimental effects on hippocampal neurogenesis. Neuropathology and Applied Neurobiology, 38:426-442, 2012
von Rüden EL, Avemary J, Zellinger C, Algermissen D, Bock P, Beineke A, Baumgärtner W, Stein VM, Tipold A und H Potschka
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Impact of Theiler's virus infection on hippocampal neuronal progenitor cells: differential effects in two mouse strains. Neuropathology and Applied Neurobiology, 38:647-664, 2012
Jafari M, Haist V, Baumgärtner W, Wagner S, Stein VM, Tipold A, Wendt H und H Potschka
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Long-term genetic fate mapping of adult generated neurons in a mouse temporal lobe epilepsy model. Neurobiology of Disease, 48:454-463, 2012
Jafari M, Soerensen J, Bogdanovi RM, Dimou L, Götz M und H Potschka
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Canine epilepsy as a translational model? Epilepsia, 54:571-579, 2013
Potschka H, Fischer A, von Rüden L, Hülsmeyer V und W Baumgärtner
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The CNTF-derived peptide mimetic Cintrofin attenuates spatial-learning deficits in a rat post-status epilepticus model. Neuroscience Letters, 556:170-175, 2013
Russmann V, Seeger N, Zellinger C, Hadamitzky M, Pankratova S, Wendt H, Bock E, Berezin V und H Potschka
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(R)-[11C]PK11195 brain uptake as a biomarker of inflammation and antiepileptic drug resistance: Evaluation in a rat epilepsy model. Neuropharmacology, 85:104-112, 2014
Bogdanovic RM, Syvänen S, Michler C, Russmann R, Eriksson J, Windhorst A, Lammertsma A, de Lange E, Voskuyl R und H Potschka
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Impact of the Neural Cell Adhesion Molecule-Derived Peptide FGL on Seizure Progression and Cellular Alterations in the Mouse Kindling Model. ACS Chemical Neuroscience, 5:185-193, 2014
Zellinger C, Salvamoser J, Seeger N, Russmann V und H Potschka
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Microglial ROS production in an electrical rat post-status epilepticus model of epileptogenesis. Neuroscience Letters, 599:146-51, 2015
Rettenbeck ML, Rüden EL, Bienas S, Carlson R, Stein VM, Tipold A und H Potschka
