Zur Bedeutung des SIc10a4 Transporters für die Neurotransmission cholinerger und manoaminerger Neurone
Final Report Abstract
Transportproteine für Neurotransmitter spielen eine zentrale Rolle bei der Weiterleitung von Informationen im zentralen und peripheren Nervensystem. Sie sind essenziell für die Aufnahme der präsynaptisch freigesetzten Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt in das Zytoplasma von Neuronen und Gliazellen sowie die Speicherung in synaptischen Vesikeln. Im Rahmen dieses Projektes wurde ein neuer Kandidatentransporter für Neurotransmitter, SLC10A4, untersucht, welcher aufgrund seiner Phylogenie in die Familie der Na+-abhängigen Gallensäuretransporter SLC10 eingruppiert wurde. SLC10A4 zeigt eine dominante Expression im Gehirn von Mensch, Ratte und Maus und konnte im Rahmen dieses Projektes in synaptischen Vesikeln cholinerger und monoaminerger Neurone des zentralen und peripheren Nervensystems lokalisiert werden. Auch zahlreiche neuronale Zelllinien sowie Mastzellen zeigen eine sehr hohe Expression von SLC10A4 bei einem intrazellulärvesikulären Expressionsmuster. Trotz aufwendiger Transportuntersuchungen in transfizierten HEK293-Zellen, neuronalen Zelllinien und Xenopus laevis Oozyten mit einer Reihe von Substratkandidaten, konnte die Transportfunktion von SLC10A4 bisher noch nicht aufgeklärt werden. Jedoch ist es gelungen, das Sequenzmotiv für das vesikuläre Sorting des SLC10A4- Proteins im intrazellulären C-Terminus zu lokalisieren und eine SLC10A4-Mutante zu generieren, welche in der Plasmamembran exprimiert wird. Zukünftige Untersuchungen zu SLC10A4 werden sich weiterhin auf eine Aufklärung der Transportfunktion konzentrieren, wobei Erkenntnisse aus der Phänotypisierung einer inzwischen verfügbaren Slc10a4- Knockout-Maus vermutlich weitere Hinweise auf die Funktion von SLC10A4 geben werden.
Publications
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(2009) The NTCP-related novel carrier SLC10A4 is expressed in cholinergic synapses of the central and peripheral nervous system and shows no transport activity for bile acids. 6th International Research Conference BioMedical Transporters, Thun, Schweiz
S. Burger, M. Moncada, S. Schmidt, E. Petzinger, J. Geyer
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(2009) The orphan carrier SLC10A4 is expressed in cholinergic neurons of the central and peripheral nervous system. 11th International Congress of the European Association for Veterinary Pharmacology, Leipzig
S. Burger, C. Fernandes, R. Gerstberger, E. Petzinger, J. Geyer
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(2010) Localization of the orphan carrier SLC10A4 in the central and peripheral nervous system and its co-expression in synaptic vesicles with VMAT2 and VAChT. Göttinger Transporttage, Göttingen, Vortrag
S. Burger, J. Geyer
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(2010) Localization of the orphan carrier SLC10A4 in the peripheral nervous system and its co-expression with VMAT2 and VAChT. SFB35 Symposium, Transmembrane Transporters in Health and Disease, Wien, Österreich
S. Burger, M. Moncada, S. Schmidt, E. Petzinger, J. Geyer
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(2011) Co-expression studies of the orphan carrier protein Slc10a4 and the vesicular carriers VAChT and VMAT2 in the rat central and peripheral nervous system. Neuroscience, 193:109-121. Corrigendum. Neuroscience, 212:226
S. Burger, B. Döring, M. Hardt, K. Beuerlein, R. Gerstberger, J. Geyer
