Functional analysis and targeting of the survivin pathway in tumor angiogenesis

• Applicant: Professorin Shirley Knauer, Ph.D.
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2009 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 121302286

Trotz entscheidender Verbesserungen bei der Krebsdiagnose und -behandlung stellen Rezidive und Metastasen die erkrankungsbedingte Haupttodesursache dar. Da hinsichtlich dieser Komplikationen die Tumorangiogenese eine essentielle Rolle spielt, werden deren Wirkmechanismen intensiv untersucht, und verschiedene Angiogeneseinhibitoren in klinischen Studien gestestet. Da eine Vielzahl dieser proangiogenen Signaltransduktionswege letztendlich die Zellproliferation und Apoptoseresistenz fördern, geht man davon aus, dass ein zusätzlicher Therapieerfolg durch die Interferenz mit diesen Mechanismen erreicht werden könnte. In diesem Zusammenhang stellt das Protein Survivin aufgrund seiner universellen Expression in den meisten Krebsarten und seines Beitrages zur Tumorprogression ein besonders attraktives Ziel für die Krebstherapie dar. Eigene Untersuchungen belegen, dass Survivin’s Kernexport essentiell für dessen duale tumorfördernde Aktivität als Inhibitor der Apoptose und Regulator der Zytokinese in Zellkultur sowie in Krebspatienten ist. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Stickstoffmonoxid (NO)-Signalweg die Survivin-Expresssion in Tumorzellen und letztendlich das Überleben von Krebspatienten beeinflusst. Suvivin konnte nicht nur in Tumorendothelzellen (TEC) nachgewiesen werden, sondern die Stimulierung von Nabelschnurendothelzellen mit dem „vaskulär-endothelialen Wachstumsfaktor“ (VEGF) induzierte die Survivin-Expression, welche eine vermehrte Zellproliferation und Apoptoseresistenz zur Folge hatte. Obwohl diese Ergebnisse die Bedeutung von Survivin für die Tumorangiogenese unterstreichen, sind die molekularen Ursachen, welche ursächlich für die Erhöhung von Survivin sowie dessen zytoprotektive Aktivität in Tumorendothelzellen und Tumor-assoziierten Perizyten verantwortlich sind, noch nicht verstanden. Diese sollen im Rahmen des beantragten Vorhabens mittels umfassender Zellkultur- und Maustumortransplantations-Modelle identifiziert und molekular charakterisiert werden. Hierbei soll vor allem die NO/VEGF-Survivin Interaktion im Detail untersucht sowie pharmakogenetische Interferenzstrategien evaluiert werden. Zur Überprüfung der klinischen Relevanz dieser Untersuchungen werden die Expression und das prognostische Potenzial der Survivin-Expression in TECs und Tumorassoziierten Perizyten bei Kopf-Hals- und Ovarialkarzinompatienten ausgewertet. Die erarbeiteten Ergebnisse werden nicht nur zu einem molekularen Verständnis der grundlegenden biologischen Funktionen von Survivin beitragen, sondern auch maßgeblich das Verständnis der Pathophysiologie der Tumorangionese verbessern.

• DFG Programme: Research Grants