Funktion des Hedgehog-Rezeptors Patched in T Zellen
Final Report Abstract
Patched (Ptch) ist eine Komponente des Hedgehog (Hh)/Ptch Signalwegs. Es wird angenommen, dass Ptch ein Tumorsuppressorgen ist, da eine Ptch-Defizienz zur Entwicklung von Basaliomen, Medulloblastomen und Rhabdomyosarkomen führen kann. Zu Beginn unserer Förderung hatten wir die Hypothese aufgestellt, dass funktionelles, T-Zell-assoziiertes Ptch für die Progression von Tumoren essentiell sein könnte und daher in diesem Zellkontext eine eher „tumorfördernde“ Funktion hat. Weiterhin hatten wir vermutet, dass Ptch normalerweise die Aktivität von CD4+ und CD8+ Effektor T-Zellen attenuiert, oder aber die Funktion und/oder Entwicklung von Treg Zellen positiv reguliert. Diese Hypothesen sollten in weiteren Experimenten an Ptch-defizienten T Zellen in vitro (z.B. Treg Suppressionsassay, 51Chromisotop-Freisetzungstest,) und in vivo (z.B. chemische Tumorinduktion, Simulation von Autoimmunerkrankungen in Ptchflox/floxCD4Cre+/- Mäusen) untersucht werden. Die Analysen konnten erfolgreich abgeschlossen werden. Wie wir nun in unseren statistisch untermauerten Untersuchungen zeigen können, hat Ptch entgegen der ursprünglichen Hypothese keinerlei nachweisbare Funktion in reifen T-Zellen oder im Thymusstroma, wohingegen es bei der Entwicklung von T-Vorläuferzellen im Knochenmark eine essentielle Rolle spielt. Zudem wurde durch statistische Analyse unserer Daten T-Zell-assoziiertes Ptch als Tumorpromotor ausgeschlossen. Vielmehr haben wir die Beobachtung gemacht, dass eine Behandlung der Haut von Ptchflox/floxCD4Cre+/- Mäusen mit DMBA/TPA zu Basaliomen führt. Diese Tumorentwicklung steht jedoch nicht mit der Ptch-Defizienz in T Zellen in Zusammenhang. Unsere Ergebnisse lassen vielmehr vermuten, dass es CD4-exprimierende Stammzellen in der Epidermis gibt, die nach Initiation durch die Ptch Mutation durch einen zweiten Stimulus (sprich DMBA/TPA-Behandlung) klonal expandieren.
Publications
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T cell development critically depends on prethymic stromal patched expression. J Immunol, 2011. 186(6): p. 3383-91
Uhmann, A., et al.
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The Hedgehog Receptor Patched1 in T Cells Is Dispensable for Adaptive Immunity in Mice. PLoS ONE, 2013. 8(4): p. e61034
Michel, K., et al.
