Molekulare Mechanismen der zerebralen vaskulären Autoregulation

• Antragsteller: Professor Dr. Maik Gollasch
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 124911428

Blutdruck ist der wichtigste Prädiktor für den Schlaganfall im Menschen. Geringlumige Hirnarterien entwickeln einen myogenen Gefäßtonus, um auf größere Blutdruckschwankungen zu reagieren und den Blutfluss im Gehirn konstant zu halten. Gefäßwanddehnung ist dabei der Hauptstimulus; allerdings sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch unzureichend bekannt. Obwohl angenommen wird, dass Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) eine allgemeine Dehnungsantwort auslösen können, ist unklar, ob und welche GPCRs diese spezifische Antwort in der Gefäßwand von Hirnarterien ausüben. Dieses Forschungsvorhaben beschäftigt sich mit der Identifizierung von molekularen Mechanismen der Mechanosensation im Kreislauf des Gehirns. Die Untersuchungen zielen darauf ab, die Rolle von G-Protein-gekoppelten AT1a-Rezeptoren als essenziellen Signaltransduktionsweg abzuklären, der die myogene Reaktion in Hirnarterien bewerkstelligt. Wir werden den Hypothesen folgen, dass die arterielle Mechanosensation dabei unabhängig von Angiotensinogen abläuft und relativ unempfindlich gegenüber der aktuell verfügbaren pharmakologischen Blockade von AT1-Rezeptoren ist. Zudem werden beteiligte Ionentransport-Mechanismen abgeklärt; Schwerpunkt bilden hier KCNQ-Typ K+ und TMEM16a Cl- Kanäle, die bekanntermaßen in den Arterien vorkommen. In den Untersuchungen werden Gen-modifizierte Mausmodelle verwendet. Um die Bedeutung von G-protein-unabhängigen Komponenten der AT1a Rezeptor Signaltransduktion abzuklären, werden biased AT1 receptor Liganden eingesetzt. Die Untersuchungen tragen zum Verständnis von fundamentalen molekularen Mechanismen der GPCR Aktivierung und des Bayliss-Effekts bei, der den zerebralen Blutfluss bei größeren Schwankungen des arteriellen Blutdruckes reguliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen