Specific inhibition of heat-shock-protein 90 (Hsp90) by a novel peptidomimetic inhibitor shepherdin in malignant glioma cells
Final Report Abstract
Shepherdin ist ein Peptid, das Hsp90 in Mitochondrien wie auch im Zytosol von Tumorzellen inhibiert. Shepherdin induziert den Zelltod in etablierten wie primären Glioblastomzellen, wohingegen humane Astrozyten nicht für Shepherdin sensibel sind. Mechanistisch depolarisiert Shepherdin Tumormitochondrien und induziert dadurch einen apoptotischen Zelltod. Die mitochondriale Depolarisation und der anschließende Zelltod der Tumorzellen kann durch siRNA vermittelten knock-down von Cylophilin-D, einem Matriximmunophilin, das für bestimmte Formen des mitochondrialen Zelltodes notwendig ist und in Glioblastomzellen exprimiert wird, inhibiert werden. Dies weist daraufhin, dass Shepherdin besonders in Anwesenheit von Cyclophilin-D wirkt. In einem orthotopen Glioblastom-Mausmodell (auf der Basis von U87 Glioblastomzellen) konnten wir zeigen, dass Shepherdin das Wachstum der Tumorzellen inhibiert und das Überleben der Tiere signifikant verlängert. Mechanistisch ist dies im orthotopen Glioblastom-Mausmodell primär auf eine Hemmung der Tumorzellproliferation zurückzuführen. Dies konnte in Echtzeit durch eine verminderte Biolumineszenz der Tumore (Shepherdin-behandelt) wie verminderten Ki67 – Index (Proliferationmarker am histologischen Schnittpräparat der Tumore) nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigt Shepherdin als Einzelsubstanz anti-tumorigene Aktivität gegen Glioblastomzellen in vitro und in vivo. Für Folgestudien wäre eine Kombination von Shepherdin entweder mit Radiatio/ oder Chemotherapie interessant, da gerade Kombinationstherapien gegen Tumorzellen sich als sehr effektiv erwiesen haben.
Publications
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Global targeting of subcellular heat shock protein-90 networks for therapy of glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2010 Jun;9(6):1638-46
Siegelin MD, Plescia J, Raskett CM, Gilbert CA, Ross AH, Altieri DC
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Heat Shock Protein 60 Regulation of the Mitochondrial Permeability Transition Pore in Tumor Cells. Cancer Res. 2010 Oct 26. [Epub ahead of print]
Ghosh JC, Siegelin MD, Dohi T, Altieri DC
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Preclinical characterization of mitochondria-targeted small molecule hsp90 inhibitors, gamitrinibs, in advanced prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010 Oct 1;16(19):4779-88
Kang BH, Siegelin MD, Plescia J, Raskett CM, Garlick DS, Dohi T, Lian JB, Stein GS, Languino LR, Altieri DC
