Chemokinvermittelte Transmigration durch das Sinusendothel der Leber: molekulare Mechanismen und therapeutische Zielstrukturen bei hepatischer Entzündung
Final Report Abstract
Die Transmigration von T-Zellen durch das Lebersinusendothel ist eine Voraussetzung für die Etablierung von Immunantworten bei Entzündungen oder Infektionen der Leber. Vorangegangene Arbeiten zeigten in vitro, dass nach basolateraler Vorinkubation der LSEC mit den Chemokinen CXCL12 oder CXCL9 die Transmigration von CD4+ T-Zellen durch das Endothel erhöht ist. Die Ergebnisse führten zu der Annahme, dass das Lebersinusendothel Chemokine durch Transzytose zur Verfügung stellt und dadurch einen direkten Einfluss auf die Chemokin-abhängige Transmigration von T-Zellen hat. In dem beantragten Projekt sollten darauf aufbauend die molekularen Mechanismen des Chemokin-Transports und der Präsentation durch LSEC untersucht werden. Außerdem sollte geprüft werden, ob sich eine Autoimmunhepatitis durch Blockade der endothelialen Chemokinbereitstellung therapeutisch beeinflussen lässt. Es wurde gezeigt, dass homöostatische und inflammatorische Chemokine von LSEC aufgenommen, mittels Transzytose transportiert und durch Glykosaminoglykane auf der Oberfläche an CD4+ T-Zellen präsentiert werden, was zu einer verstärkten Transmigration verschiedener CD4+ T-Zellpopulationen durch das Lebersinusendothel führt. Die Chemokinaufnahme und Transzytose findet dabei über Clathrin-coated Vesikel statt. Für die Aufnahme und Bereitstellung von CXCL12 durch LSEC spielt außerdem der endotheliale Chemokinrezeptor CXCR4 eine wichtige Rolle, wogegen CXCL10 unabhängig von seinem Rezeptor CXCR3 aufgenommen wird. Durch Blockade von CXCR4 oder Inhibition des Clathrin-Pathway in LSEC kann die Chemokin-abhängige Transmigration von CD4+ T-Zellen in vitro sehr stark reduziert werden. Im T-Zell-vermittelten Concanavalin A-Hepatitismodell wurde darüber hinaus gezeigt, dass die Inhibition des Clathrin-Pathway in vivo die Chemokinabhängige Rekrutierung von T-Zellen in das Lebergewebe und die Schwere der Leberschädigung signifikant reduziert und somit eine mögliche therapeutische Option darstellt. Im Verlauf der Bearbeitung des Vorhabens ergaben sich zwei weitere interessante Projekte, die einen unmittelbaren Bezug zum Hauptthema, nämlich der Rolle von Endothelzellen für die T-Zellvermittelte Entzündungsreaktion in der Leber, aufwiesen. Zum einen wurde gezeigt, dass LSEC die Expression der darmspezifischen Homingrezeptoren α4β7-Integrin und CCR9 auf CD4+ T-Zellen induzieren, die daraufhin verstärkt in das Darmgewebe einwandern. Die Induktion erfolgt in Abhängigkeit von Retinolsäure, das LSEC aus Vitamin A umsetzen. Die Migration von in der Leber aktivierten T-Zellen, die oftmals einen tolerogenen Phänotyp haben, in den Darm, könnte zur Verhinderung oder Begrenzung intestinaler Entzündungsreaktionen beitragen. In diesem Zusammenhang wurde auch die Fähigkeit von LSEC zur tolerogenen Modulation von inflammatorischen Th1-Zellen gezeigt. LSEC-stimulierte Th1-Zellen exprimieren sehr stark das antiinflammatorische Zytokin IL-10 und supprimieren eine Th1-Zell-induzierte Immunantwort in Abhängigkeit von IL-10. Der Notch-Signalweg wurde als Mechanismus identifiziert, durch den LSEC IL-10 in Th1-Zellen induzieren. Der Notch-Signalweg ist somit möglicherweise ein Mechanismus, der zur Selbstlimitierung hepatischer Immunantworten beiträgt und therapeutisch genutzt werden kann.
Publications
- Connecting liver and gut: murine liver sinusoidal endothelium induces gut tropism of CD4+ T cells via retinoic acid. Hepatology, 2012, 55(6):1976-84
Neumann K, Kruse N, Szilagyi B, Erben U, Rudolph C, Flach A, Zeitz M, Hamann A, Klugewitz K
(See online at https://doi.org/10.1002/hep.24816) - Liver sinusoidal endothelial cells induce immunosuppressive IL-10-producing Th1 cells via the Notch pathway, Send to
Eur J Immunol. 2015 Jul;45(7):2008-16
Neumann K, Rudolph C, Neumann C, Janke M, Amsen D, Scheffold A
(See online at https://doi.org/10.1002/eji.201445346)
