Effect of BCR-ABL on self-renewal and differentiation of hematopoietic stem cells
Final Report Abstract
Die chronische myeloische Leukämie (CML) wird durch die Transformation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) durch das Bcr-Abl Onkogen verursacht. Während über die Eigenschaften der reifen CML-Zellen schon recht viel bekannt ist, sind die Effekte von Bcr-Abl auf die Stammzellen noch weitgehend unklar. In Vorversuchen konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, daß Mtss1 in CML-Stammzellen Bcr-Abl transgener Mäuse signifikant herunterreguliert ist. Ziel dieses Forschungsvorhabens war daher, die nähere Charakterisierung der Mechanismen dieser Herunterregulation sowie der biologischen Effekte von Mtss1 in normalen und Bcr-Abl positiven HSC. Die Ergebnisse aus dem vorliegenden Projekt zeigen klar, daß Mtss1 als Tumorsuppressorprotein in Bcr-Abl positiven Zellen fungiert, was sich u.a. durch eine reduzierte Koloniebildungs-Aktivität und eine verminderte Tumorformation in vivo zeigt. Der Mechanismus beruht am ehesten auf einer Antagonisierung der Migration Bcr-Abl positiver Zellen. Die Herunterregulation des Mtss1-Gens ist am ehesten eine Folge epigenetischer Modifikationen, insbesondere einer Methylierung des Mtss1-Promoters, wie Untersuchungen in primären Zellen von Patienten mit CML zeigten. Diese Versuche zeigten auch, daß die Therapie mit Tyrosinkinsae-Inhibitoren (TKI) zu einer Korrektur dieser verminderten Mtss1-Expression in Patientenzellen führen. Die Therapie von Patienten mit CML mit TKI hat die Behandlung dieser Erkrankung grundlegend verbessert. Allerdings kommt es bei einem signifikanten Anteil der Patienten zu Therapieresistenz oder nicht-tolerablen unerwünschten Wirkungen, die einen Abbruch der TKI-Therapie nach sich ziehen. Zudem kommt es nach dem Absetzen eines TKI selbst bei Patienten mit sehr gutem Therapieansprechen häufig zu einem Rezidiv der CML, und unsere eigenen wie auch die Ergebnisse anderer Gruppen zeigen, daß leukämische Stammzellen unter TKI-Therapie persistieren und für das Erkrankungs-Rezidiv verantwortlich sind. Daher zielen aktuelle Forschungsprojekte auf die Eradikation der CML-Stammzellen ab. Hierfür ist die Kenntnis der biologischen Eigenschaften solcher Zellen unbedingt notwendig. Eine forcierte Stimulation der Mtss1-Expression bei gleichzeitiger Hemmung der Bcr-Abl Kinase-Aktivität durch einen TKI in CML-Stammzellen könnte zu einer Eradikation dieser Zellen und einer Langzeitremission der Erkrankung führen.
Publications
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