Inaktivierung von Chemokinrezeptoren inflammatorischer Zellen mittels molekularem Modelling von Chemokin-Peptiden als neue Strategie der Interaktion beim allergischen Asthma

• Applicant: Professor Dr. Wolf-Georg Forssmann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2005 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 12918046

Allergische Erkrankungen sind durch ein komplexes Entzündungsgeschehen charakterisiert, bei dem eosinophile Granulozyten und Lymphozyten eine wesentliche Rolle spielen. Für ihre Rekrutierung zum Entzündungsort sind in erster Linie Chemokine, chemotaktische Peptide, verantwortlich. Als relevante Rezeptoren für das allergische Asthma bronchiale sind diverse CG Chemokinrezeptoren (CCR), wie CCR1, CCR3 und CCR5 beschrieben worden. Daher ist es von Bedeutung, Strukturelemente von Chemokinen zu identifizieren, die für die Rezeptorbindung und -aktivierung verantwortlich sind. Darauf basierend könnte es gelingen, einen neuen spezifischen Therapieansatz darzustellen, bei dem gezielt die Einwanderung der Entzündungszellen unterbunden wird. In Vorarbeiten unserer Gruppe haben wir bereits gezeigt, dass das modifizierte Chemokinanalog NNY-CCL14/HCC-1 in einem Mausmodell für allergische Atemwegsentzündung nach intravenöser Applikation zu einer verminderten Einwanderung eosinophiler Granulozyten und Lymphozyten in die Lunge führt. Darüber hinaus bewirkt es eine Abschwächung der bronchialen Hyperreagibilität, ein Hauptcharakteristikum des allergischen Asthma bronchiale. Als verantwortliche Mechanismen kommen dafür eine Desensitisierung oder auch eine Internalisierung von Chemokinrezeptoren in Betracht, wobei dieses modifizierte Chemokinanalog immer noch potentielle proinflammatorsiche Eigenschaften aufweist. Das Ziel des beantragten Projekts ist deshalb, Liganden zu generieren, die Rezeptor-inaktivierende Eigenschaften wie deren Desensitisierung oder Internalisierung besitzen, aber dabei keine proinflammatorischen agonistischen Aktivitäten induzieren. Von besonderem Interesse ist, die dafür verantwortlichen Strukturelemente von NNY-CCL14 zu identifizieren und zu untersuchen, ob hierfür eine unterschiedliche Signaltransduktion in Frage kommt. Wegen der besonderen Bedeutung des CCR3 beim allergischen Asthma soll neben dem nicht selektiven NNY-CCL14 auch das CCR3- selektive Chemokin CCL11/Eotaxin untersucht werden. Da für die Migration der Entzündungszellen in das Gewebe die Glykosaminoglykane (GAG) für die ¿Präsentation der Chemokine eine entscheidende Rolle spielen, sollen zusätzlich gezielte Mutationen der GAG-Bindungsstellen innerhalb der Chemokine NNY-CCL14 und CCL11 vorgenommen werden, die dann zu einer optimierten in vivo- Wirksamkeit der Peptide führen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Jörn Elsner