Einfluss von Mineralo- und Glukokortikoiden auf das Aldosteron-System beim kardiovaskulären Endorganschaden

• Applicant: Professorin Dr. Anette Fiebeler
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13123733

Das Ausschalten der Aldosteron-Wirkung zusätzlich zur Blockade von Angiotensin II-Signalwegen senkt bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit die Mortalität. Aldosteron vermittelt seine Effekte über den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR), zusätzlich bindet das Glukokortikoid Kortisol mit gleicher Affinität an den MR. Das Ausmaß und die Konsequenz der Kortisol-MR-Bindung im Herzen sind ungeklärt. Im Angiotensin II-abhängigen Tiermodell verhindert die Entfernung des zirkulierenden Aldosteron und Kortikosteron durch eine Adrenalektomie die Ausprägung des Endorganschadens. In dem vorliegenden Antrag wird die Hypothese aufgestellt, dass beide Liganden für den Umbau des kardialen Gewebes bedeutsam sind. Im Arbeitsprogramm wird für ein akutes und ein chronisches Infarktmodell der Einfluss von Aldosteron und Kortikosteron auf die Ausbildung des kardialen Endorganschadens in vivo charakterisiert. Wir wollen mit diesen beiden Ansätzen die Hypothese untersuchen, dass Kortikosteron und Aldosteron in der frühen Ischämie-Phase und der Phase des chronischen Gewebeumbaus des Herzens von unterschiedlicher Bedeutung sind. In vitro wird der Hypothese nachgegangen, dass die Interaktion der Signaltransduktionswege von Kortikosteron und Aldosteron und Angiotensin II bereits für die frühe Signaltransduktion entscheidend ist. Wenn Kortikosteron an glatten Muskelzellen als MR-Blocker agiert, wäre sowohl die frühe Aldosteron- als auch die frühe Angiotensin IIinduzierte Signaltransduktion beeinträchtigt. Eine Aufklärung der Rolle vom MR und vom Glucocorticoid-Rezeptor für die Kortikosteron- Aldosteron- und Angiotensin II-induzierte Signaltransduktion soll in vitro erfolgen. Mit den gewonnenen Ergebnissen wird ein pathophysiologisches Verständnis der klinisch beobachteten positiven Effekte einer Blockade des MR auf den kardiovaskuläre Endorganschäden angestrebt. Die den verschiedenen MR-Liganden nachgeschalteten Signalwege werden untersucht, um eine gezielte Intervention durchführen zu können.

• DFG Programme: Research Grants