The importance of topoisomerase II beta in the anthracycline-induced heart failure and its prevention by dexrazoxane

• Applicant: Professor Dr. Leszek Wojnowski
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 131992868

Dexrazoxan ist das einzige zugelassene Arzneimittel, das eine Herzinsuffizienz infolge einer Krebsbehandlung mit Anthrazyklinen nachweislich verhindert. Seine kardioprotektive Wirkung wird meistens auf Eisen-Bindung zurückgeführt, was den oxidativen Stress im Myokard reduzieren soll. Diese Erklärung wird allerdings durch immer mehr Laboruntersuchungen in Frage gestellt. Wir stellen die Hypothese auf, dass die kardioprotektive Wirkung von Dexrazoxan durch Degradation des Enzyms Topoisomerase II beta zustande kommt. Topoisomerase II beta ist ein Zielmolekül von Anthrazyklinen. Seine Depletion durch Dexrazoxan könnte die Anthrazyklin-induzierten DNA-Schäden und Apoptose in den Kardiomyozyten reduzieren. Diese Hypothese impliziert auch, dass Topoisomerase II beta eine wichtige Rolle bei der Anthrazyklin-induzierten Herzinsuffizienz nach Krebsbehandlungen spielt. Diese Annahmen sollen durch biochemische und genetische Untersuchungen überprüft werden. Speziell sollen in der Maus Topoisomerease II beta-Mutanten exprimiert werden, die eine Resistenz gegenüber Dexrazoxan vermitteln. Wir erwarten, dass solche Mutanten die kardioprotektive Wirkung von Dexrazoxan aufheben werden. Die Klärung der kardioprotektiven Mechanismen von Dexrazoxan könnte die klinische Anwendung dieses Arzneimittels in Kombination mit Anthrazyklinen verbessern. Anthrazykline gehören zu den effizientesten onkologischen Arzneimitteln. Die assoziierte Herzinsuffizienz betrifft zwischen 5-20 % der behandelten Patienten, was die sozio-ökonomische Bedeutung dieses Projektes unterstreicht.

• DFG Programme: Research Grants