Modulation der hepatischen Akut-Phase-Reaktion und der antiviralen Antwort durch toxische und hepatoprotektive Gallensäuren
Final Report Abstract
Im Rahmen von Entzündungsprozessen in der Leber kommt es zum Cross-Talk zwischen einer Vielzahl von Signalwegen, so dass der funktionelle Effekt einzelner Zytokine wesentlich vom Signalkontext der Zielzelle abhängt. Im Rahmen cholestatischer Lebererkrankungen kommt es zu einer vermehrten Freisetzung von Zytokinen, die an der Regulation und Modulation des Entzündungsprozesses beteiligt sind, wie beispielsweise Interleukin-6 (IL-6), Tumomekrosefaktora (TNF-a) und Interferon-a (IFN-a). Diese Zytokine regulieren in der Leber die Expression von Genen und beeinflussen hierdurch Prozesse wie Differenzierung, Apoptose, Proliferation, antivirale Abwehr und die Akut-Phase-Antwort. Im Rahmen cholestatischer Syndrome akkumulieren die hydrophoben Gallensäuren. Diese spielen neben dem CD95 Liganden bei der Auslösung und Verstärkung verschiedener Leberschäden eine zentrale Rolle. Beide Substanzen setzen eine komplexe proapoptotische Kaskade in Gang. Es konnte nun im Rahmen des Projektes gezeigt werden, dass hydrophobe Gallensäuren und der CD95L das Interleukin-6 Signaling inhibieren, so dass auf diese Weise die hepatoprotektive Wirkung dieses Zytokins im Rahmen einer Cholestase antagonisiert werden kann. Dabei wurden für Gallensäuren zwei Signalwege identifiziert, via derer die Inhibition vermittelt wird. Zum einen kam es unter dem Einfluss von hydrophoben Gallensäuren zu einer Caspase3-abhängigen Degradation der Signal-transduzierenden Untereinheit gp130. Es konnte ein Caspase-3 Cleavage Motiv im zytoplasmatisehen Teil des Rezeptors identifiziert werden. Nach Mutation dieses Motives entstand ein Cleavage-resistenter gp130. Zum zweiten wird die lnlerleukin-6 vermittelte STAT3- Phosphorylierung im Falle der hydrophoben Gallensäuren über einen p38MAP-Kinasen-abhängigen Mechanismus blockiert. Insgesamt wurde hiermit ein neuartiger Mechanismus entdeckt, wie hydrophobe Gallensäuren und der CD95L zur Leberschädigung beitragen. Klinische Beobachtungen legen nahe, dass erhöhte Serumkonzentrationen hydrophober Gallensäuren bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Therapie mit IFNa einhergehen. Diese Daten wie auch eigene Beobachtungen lassen immunsuppressive Effekte von Gallensäuren auf die antivirale Immunantwort vermuten. Weiterführende Analysen belegen, dass Gallensäuren nicht nur mit der Signalübertragung von IL-6 in Hepatozyten interferieren, sondem auch mit der IFNa-induzierten Expression der Interferonstimulierten Gene MxA oder Protein Kinase (PK)R. Hydrophobe Gallensäuren hemmen gleichzeitig die IFN-induzierte Aktivierung von STATl, was möglicherweise molekulare Grundlage der beobachteten Hemmung der Expression von MxA oder PKR ist. Überraschenderweise hebt die Vorinkubation der Zellen mit Betain die inhibitorischen Effekte von hydrophoben Gallensäuren auf die IFN-induzierte Genexpression wieder auf, beeinflusst jedoch nicht die Hemmung der STATl Aktivierung durch hydrophobe Gallensäuren. Strategien zur Aufhebung der Interferonresistenz sind von besonderem klinischen Interesse, da hierüber möglicherweise eine Verbesserung des Therapleansprechens einer antiviralen Therapie erzielt werden können.
