Beteiligung kostimulatorischer Moleküle aus der TNFR Familie bei T-Zell abhängigen Autoimmunerkrankungen
Final Report Abstract
In einer Vielzahl von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass kostimulatorische Moleküle aus der Familie der „Tumor Nekrose Faktor Rezeptoren“ (TNFR) einen Einfluss haben in der Pathogenese oder im Krankheitsverlauf von Autoimmunerkrankungen. In diesem Projekt die wurde die Bedeutung kostimulatorische Moleküle aus der Gruppe der TNFR und deren löslichen Membranprodukte, besonders der kostimulatorische Rezeptor CD137 und dessen Ligand CD137L, bei vorwiegend pädiatrischen Patienten mit einer chronischen Gelenksentzündung (JIA) untersucht. Es wurden longitudinale Messungen kostimulatorischen Moleküle auf der Membranoberfläche von T Zellen und Messungen löslicher Bestandteile von kostimulatorischen Rezeptoren im Serum und Synovialflüssigkeit durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die Spiegel der löslichen Formen von CD137 und CD137L (SCD137; sCD137L) im Blut und in der Synovialflüssigkeit von JIA-Patienten signifikant erhöht waren und auch mit der Krankheitsaktivität der Patienten und der immunsuppressiven Therapie korrelierten. Jedoch zeigte sich keine Korrelation mit den Entzündungsparametern CRP und BSG. Für die Expression auf T-Zellen von CD137 und CD137L lagen die prozentualen Anteile der CD137+CD8+ T-Lymphozyten im Blut bei Kindern mit JIA signifikant höher als bei Kindern ohne JIA. Des Weiteren war die Expression von CD137L auf T-Zellen signifikant höher bei JIA-Patienten ohne Therapie im Vergleich zu Patienten mit Therapie. Für die anderen untersuchten kostimulatorischen Rezeptoren aus der TNFR-Familie konnte keine derartige Korrelation gefunden werden. In weiteren Verlauf des Projektes konnten wir zeigen, dass eine Vernetzung des CD137 oder CD137L Rezeptors auf DCs zu einer raschen Vermehrung von Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) codierender RNA in den DCs führt. IDO wirkt durch Eingriff in den T-Zellen-Stoffwechsel immunsuppressiv und vermittelt Toleranz. Weitere funktionelle Untersuchungen in Bezug auf die immunsuppressive Wirkung derartig behandelter DCs werden noch durchgeführt. Abschließend zeigen die oben genannten Untersuchungen erstmals bei pädiatrischen Patienten eine Beteiligung von kostimulatorischen Molekülen aus dem TNFR-System, insbesondere das CD137/CD137Ligand-System, im Krankheitsverlauf und in der Krankheitsaktivität bei Patienten mit JIA. Außerdem konnten wir im weiteren Verlauf der Untersuchungen durch den Nachweis von IDO nach Stimulation von CD137 oder CD137L Moleküle auf der Oberfläche von DCs erstmals bei humanen Zellen molekularbiologische Hinweise auf evtl. vorliegende Wirkungsmechanismen nachweisen. Unsere Daten könnten zukünftig auch als zusätzlichen Marker für die Beurteilung der Krankheitsaktivität fungieren und weitere therapeutische Entscheidungen erleichtern. Des Weiteren könnten bestimmte Patienten mit einer JIA, z. B. solche mit erhöhten Konzentrationen von sCD137 oder sCD137L, von neuen Therapiestrategien profitieren, durch den Einsatz von humanisierten, stimulierenden Antikörpern gegen CD137 oder mit biologisch wirksamen rekombinanten Varianten von sCD137 bzw. sCD137L.
Publications
- CD137 and CD137 ligand and its soluble forms in plasma and synovial fluid from patients with juvenile idiopathic arthritis. 2nd European Congress of Immunology, 2009, Berlin
M. Stiefel, T. G. Müller, R. Hühn, M. S. Staege & J. Föll
- Dissertation. Bedeutung des kostimulatorischen Moleküls CD137 und dessen Ligand bei juveniler idiopathischer Arthritis, 2010
M. Stiefel
