Aufklärung der durch S100A8/A9 induzierten Entzündungsreaktionen in humanen Endothelzellen

• Applicant: Professorin Dr. Dorothee Viemann
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 133223348

Die Beteiligung des Endothels trägt entscheidend zur Pathogenese der meisten Entzündungen bei. Die S100-Proteine A8 und A9 lassen sich bei vielen entzündlichen Krankheitsbildern stark erhöht in den Exsudaten, im Serum und auf Endothelzellen abgelagert nachweisen. Sie bewirken eine entzündliche Reaktion, die zur Akkumulation myeloider Zellen und Thrombozyten und zur Erhöhung der Gefäßpermeabilität führt. Die molekularen Mechanismen der S100A8/A9-induzierten Endothelzellantwort sind unbekannt. Ein spezifischer Rezeptor auf Endothelzellen wurde bisher nicht identifiziert. In der Maus amplifiziert S100A8 die LPS-getriggerte Entzündungsantwort auf Phagozyten via ‚Toll-like receptor’ 4 (TLR4) im lethalen septischen Schock. Mit diesem Projekt soll untersucht werden, ob der TLR4 Signalweg auch in Endothelzellen beim Menschen relevant ist. Über einen systemisch-biologischen Ansatz wollen wir klären, ob TLR oder andere Signalwege durch S100A8/A9 in Endothelzellen aktiviert werden bzw. inwiefern der Signalweg downstream von TLR4 im Vergleich zur klassischen TLR4-Aktivierung mit LPS moduliert ist. Für die Identifikation spezifischer Signalkaskaden sollen Genexpressionsprofile in S100A8/A9-stimulierten Endothelzellen unter pharmakologischer Blockierung oder nach stabliler Transfektion dominant negativer Mutanten von Signalmolekülen untersucht werden. Mit Hilfe von phänotypischen wie auch funktionellen Ansätzen werden wir die biologische Relevanz der Ergebnisse auf Proteinebene bestätigen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Johannes Roth