Charakterisierung der biologischen Aktivität von neuen, multivalenten, "small molecule" Kinase-Inhibitoren

• Applicant: Professor Dr. Thomas Kindler
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2005 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13348333

Die Einführung von Imatinib mesylate (Glivec) in die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie ist eine der beeindruckendsten Erfolgsgeschichte in der Entwicklung neuer Krebstherapien. Eingesetzt als Monotherapie führte die Behandlung mit Imatinib bei vielen Patienten zum Erreichen einer kompletten Remission. Allerdings kommt es rasch zum Auftreten molekularer Resistenzen, langfristige Heilungen, insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, sind selten. Nach der Entwicklung einer molekularen Resistenz wäre eine 10fach höhere Konzentration nötig, um ein potentiell klinisches Ansprechen zu erreichen. Aufgrund der Nebenwirkungen ist dies aber in der Klinik nicht zu verwirklichen. Daher ist die Entwicklung neuer Inhibitoren mit einer entsprechenden höheren Affinität erforderlich. Imatinib gehört zu der Substanzklasse der 2-Phenylaminopyromidine und bindet als Monomer die inaktive Form von bcr-abl. Das konstitutiv aktive bcr-abl Molekül liegt allerdings als Tetramer vor. Ein multivalenter Inhibitor, welcher 2 oder mehr katalytische Domänen bindet, könnte im Vergleich zu dem monomeren Imatinib eine bis zu 1000fach höhere Affinität erreichen und somit Resistenzen potentiell überkommen. Ziel dieses Projektes ist es, neue, multivalente Inhibitoren zu charakterisieren und in hämatologischen Neoplasien in Zellkultur- und Mausmodellen zu testen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Professor Dr. D. Gary Gilliland