Quantenchemisches Ligand-Protein-Docking mit dispersionskorrigierten Dichtefunktionalmethoden in einer weltweit verteilten Rechenumgebung

• Applicant: Dr. Jens Antony
• Subject Area: Theoretical Chemistry: Electronic Structure, Dynamics, Simulation
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 133774533

• Final Report Year: 2014

Final Report Abstract

Es werden absolute, parameterfreie Protein-Ligand freie Energien der Bindung für einen Satz von CDK2 Inhibitoren sowie 19 weitere Protein-Ligand Komplexe aus der PDB berechnet und mit den experimentellen freien Energien der Bindung verglichen. Die berechneten ∆Ga Werte basieren auf mit Hilfe von molekularer Fraktionierung mit konjugierten Kappen (MFCC) für das vollständige Protein angenäherter B97-D3/def2-TZVPP + COSMO( =4) Protein-Ligand Assoziierungsenergien, von BHLYP/def-SV(P) Einzelpunkt-Energierechnungen abgeleiteten COSMO-RS freien Energien der Solvatisierung und auf DFTB+ oder PM6 harmonischen Frequenzen basierenden Rotations- und Schwingungskorrekturen. Die beiden letzteren sind für aus dem Protein ausgeschnittene Modellkomplexe ermittelt. Im Gegensatz zur erfolgreichen Anwendung der Prozedur auf die Berechnung von ∆Ga für Wirt-Gast Systeme mit einer mittleren Genauigkeit von 2 kcal mol−1 sind die für Protein-Ligand freien Energien der Bindung auftretenden Fehler um eine Größenordnung größer und damit von derselben Größe wie das experimentelle ∆Ga oder sogar größer, so dass momentan von einer Vorhersagekraft des Verfahrens keine Rede sein kann. Um die Hauptursache des vergrößerten Fehlers zu identifizieren, wurden die voneinander abweichenden Annahmen der beiden Prozeduren einander gegenübergestellt. Die Optimierung nur des Liganden behebt in erster Linie Unzulänglichkeiten der intermolekularen Geometriegrößen, während die Relaxation von Ligand und Bindungstasche unberücksichtigt bleibt. Vergleicht man die Theorielevel in den beiden Spalten so sieht man, dass sowohl Methode als auch der Atomorbital Basissatz um eine Stufe reduziert sind. Ferner wird die Strukturinformation nur näherungsweise genutzt, sei es durch die Fraktionierung des Proteins mit gleichzeitiger Einführung von COSMO(ε=4) zur Berechnung von ∆E oder durch das Weglassen von vom Liganden weiter entfernter Teile des Proteins bei der Berechnung von ∆δGTsolv(X) und ∆GRRHO^T. Schließlich wird einerseits die Information der PDB Dateien infolge des Weglassens von Gegenionen und Wassermolekülen nicht vollständig genutzt und muss andererseits durch das Hinzufügen der Wasserstoffatome ergänzt werden. Im Lichte dieser Liste von Vereinfachungen ist der Verlust an Genauigkeit nicht überraschend. Dass dieser Verlust an Genauigkeit aber so gross ist, dass die berechneten ∆Ga Werte keine Vorhersagekraft mehr haben, war bei Projektbeginn nicht abzusehen und kann auch jetzt noch nicht als endgültig erwiesen angesehen werden. In diesem Sinn hat das Projekt zwar insgesamt ein offensichtlich negatives Ergebnis erhalten, jedoch tiefe und nützliche Einsichten in die Berechnung von Protein-Ligand Wechselwirkungsenergien mit dispersionskorrigierter Dichtefunktionaltheorie vermittelt.

Publications

• A consistent and accurate ab initio parametrization of density functional dispersion correction (DFT-D) for the 94 elements H-Pu. J. Chem. Phys., 132:154104, 2010
  S. Grimme, J. Antony, S. Ehrlich, H. Krieg
  
• Inter- and Intramolecular Interaction Energies with an Asymptotically Correct Dispersion Contribution. Symposium für Theoretische Chemie (STC) 2010, 26.-30.9.2010, Münster
  J. Antony, S. Grimme
  
• Protein-Ligand Interaction Energies with Dispersion Corrected Density Functional Theory and High-Level Wave Function Based Methods. J. Phys. Chem. A, 115:11210–11220, 2011
  J. Antony, S. Grimme, D. G. Liakos, F. Neese
  
• Protein-Ligand Interaction Energies with Dispersion Corrected Density Functional Theory and High-Level Wavefunction Based Methods. Modeling of Molecular Properties (MolMod) 2011, 9.-11.10.2011, Heidelberg
  J. Antony, S. Grimme, D. G. Liakos, F. Neese
  
• Fully Ab Initio Protein-Ligand Interaction Energies with Dispersion Corrected Density Functional Theory. J. Comput. Chem., 33:1730–1739, 2012
  J. Antony, S. Grimme
  
• Fully Ab Initio Protein-Ligand Interaction Energies with Dispersion Corrected Density Functional Theory. Münster Symposium on Cooperative Effects in Chemistry (MSCEC) 2012, 4.5.2012, Münster
  J. Antony, S. Grimme
  
• Fully Ab Initio Protein-Ligand Interaction Energies with Dispersion Corrected Density Functional Theory. Symposium für Theoretische Chemie (STC) 2012, 23.-27.9.2012, Karlsruhe
  J. Antony, S. Grimme
  
• Host-Guest Binding Thermodynamics by Dispersion-Corrected Density Functional Theory. Symposium für Theoretische Chemie (STC) 2013, 22.-26.9.2013, Erlangen
  J. Antony, S. Grimme
  
• Blind Prediction of Binding Affinities for Charged Supramolecular Host-Guest Systems: Achievements and Shortcomings of DFT-D3. J. Phys. Chem. B, 118:3431– 3440, 2014
  R. Sure, J. Antony, S. Grimme
  
• Using Dispersion-Corrected Density Functional Theory to Understand Supramolecular Binding Thermodynamics. Chem. Comm., 2015, 51, Issue 10, 1764-1774 (first published on 14 Nov 2014)
  J. Antony, R. Sure, S. Grimme.