Regulation der Ca2+-Homöostase durch Enzyme des Sphingosin-1-Phosphat-Metabolismus

• Applicant: Professorin Dr. Dagmar Meyer zu Heringdorf
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2009 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961

• Final Report Year: 2014

Final Report Abstract

S1P ist unter anderem ein Modulator der intrazellulären Ca2+-Konzentration ([Ca2+]i). Ziel des Projektes war eine Analyse der Mechanismen, die an der Regulation der zellulären Ca2+-Homöostase durch die Enzyme des S1P-Metabolismus beteiligt sind. Insbesondere sollte die Störung der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten untersucht werden. Die wichtigste Erkenntnis des Projektes ist, dass in dem untersuchten Modell der S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten das S1P insbesondere im Zellkern überproportional akkumuliert, und dass dies zu einer Hemmung der HDAC-Aktivität, der verminderten Expression verschiedener HDAC-Isoformen sowie der Verstärkung der Histonacetylierung führt. Mit diesen Ergebnissen konnten wir zum ersten Mal in einem unabhängigen Modell die Beobachtung, dass von der Sphingosinkinase-2 im Zellkern gebildetes S1P HDACs hemmt (Hait et al. 2009), bestätigen. Außerdem konnten wir erstmals eine Steuerung der Ca2+-Homöostase, und zwar insbesondere der basalen [Ca2+]i, durch HDACs beschreiben. Hierbei waren die entscheidenden Beobachtungen, dass der Phänotyp der Ca2+-Homöostase in S1P-Lyase-defizienten Zellen durch HDAC-Inhibitoren differentiell imitiert werden konnte, und dass die erhöhte basale [Ca2+]i durch Überexpression von HDAC1 oder HDAC2 gesenkt werden konnte. Diese und weitere Beobachtungen führten schließlich zur erfolgreichen Antragstellung zur Fortführung dieser und anderer Untersuchungen im Teilprojekt B07 des SFB1039.

Publications

• (2010) Enhanced Ca2+ storage in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Cell Signal 22:476-483
  Claas, Ralf Frederik; ter Braak, Michael; Hegen, Bianca; Hardel, Verena; Angioni, Carlo; Schmidt, Helmut; Jakobs, Karl H.; Van Veldhoven, Paul P. & Heringdorf, Dagmar Meyer zu
  
• (2011) Cis-4-methylsphingosine is a sphingosine-1-phosphate receptor modulator. Biochem Pharmacol 81:617-625
  ter Braak, Michael; Claas, Ralf Frederik; Hegen, Bianca; Labocha, Sandra; Ferreirós, Nerea; Pfeilschifter, Josef; Huwiler, Andrea; van Echten-Deckert, Gerhild & Meyer zu Heringdorf, Dagmar
  
• (2012) Evidence for a link between histone deacetylation and Ca2+ homoeostasis in sphingosine-1-phosphate lyase-deficient fibroblasts. Biochem J 447:457-464
  Ihlefeld, Katja; Claas, Ralf Frederik; Koch, Alexander; Pfeilschifter, Josef M. & Meyer zu Heringdorf, Dagmar
  
• (2013) Pharmacology of the sphingosine-1-phosphate signalling system. Handbook of Experimental Pharmacology 215:239-253
  zu Heringdorf, Dagmar Meyer; Ihlefeld, Katja & Pfeilschifter, Josef
  
• (2013) Veränderte Histonacetylierung in embryonalen Fibroblasten aus Sphingosin-1-phosphat-Lyase-defizienten Mäusen. Dissertation, Goethe-Universität Frankfurt am Main
  Ihlefeld K