Elucidation of vitamin B1 and B6 biosynthesis in the human malaria parasite Plasmodium falciparum and their validation as a target for chemotherapy

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Wrenger
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13493037

Pyridoxalphosphat (PLP) und Thiaminpyrophosphat (TPP) sind Cofaktoren essentieller Enzyme, die in allen Organismen vorkommen. Die Biosynthese dieser Cofaktoren ist beschrieben von Bakterien, Pilzen und Pflanzen, fehlt hingegen beim Menschen und anderen Vertebraten, die auf eine Aufnahme dieser Cofaktoren in Form der Vorstufen Vitamin B1 und B6 mit der Nahrung angewiesen sind. Wir haben überzeugende Hinweise für eine de novo-Synthese beider Vitamine in Plasmodium falciparum, dem Erreger der humanen Malaria, wobei Indizien auch auf eine Verbindung zwischen beiden Synthesewegen deuten. Die Vitaminsynthese stellt ein ausgezeichnetes Target für die Chemotherapie der Malaria dar. Der Stoffwechsel- weg ist parasitenspezifisch, so dass zu entwickelnde Inhibitoren nicht mit dem Stoffwechsel des Patienten interagieren; das Target ist neu, so dass noch keine Resistenzen vorliegen können. Zu prüfen bleibt, ob die de novo-Synthesen der Cofaktoren PLP und TPP für die Plasmodien essentiell sind, oder ob die Erreger auf Aufnahme und Verwendung der Vitamine B1 und B6 ausweichen können, also über einen ¿Salvage pathway verfügen. Durch gezielten Gen-Knock-out einiger Schlüsselenzyme soll die Abhängigkeit der Plasmodien von der Vitamin de novo-Synthese nachgewiesen und damit die Eignung dieses neuen Targets für eine rationale Medikamentenentwicklung geprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Rolf Dieter Walter