Die Membrananker der Säuger-Adenylatcyclasen sind Stoffwechselsensoren

• Applicant: Professor Dr. Joachim E. Schultz
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2009 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 135208830

Wir verbinden den Metabolismus des Säugers mit dem universellen cAMP Signaltransduktions-system. In Mammalia gibt es 9 membrangebundene Klasse IIIa Adenylatcyclasen. Die katalytischen Schleifen sind ähnlich, die Membranregionen (jeweils 2x6 Transmembranspannen, 2x6TM’s) ver-schieden. Eine Funktion der 6TM Regionen (≈ 35% des Proteins) über die einer Membranveran-kerung hinaus ist unbekannt. Arbeitshypothese ist, dass die 6TM Regionen Sensor/Rezeptor Funk-tionen besitzen und die Aktivität des intrazellulären Signalverstärkers AC modulieren im Sinne eines „setting of the gain“. Die Einstellung der Enzymaktivität, d.h. von Vmax, erfolgt kontinuierlich über die extrazellulären Metabolitkonzentrationen. Daraus folgt, dass ein definierter, G-Protein-vermittelter Reiz, z.B. durch Neurotransmitter, abhängig von der akuten Stoffwechsellage quantitativ unter-schiedliche intrazelluläre cAMP Antworten auslöst, da Vmax über die 6TM Regionen vorgegeben ist. Konzeptionell bleiben alle bekannten Mechanismen der AC Regulation, z.B. über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, unberührt. Wir wollen ein neues generelles Regulationsprinzip identifizieren, das alle Zellen und Organe abhängig vom AC Isoenzymmuster erfaßt. In Versuchen, in denen die 6TM Region bakterieller Klasse IIIa und b ACn durch die Chemotaxisrezeptoren Tsr bzw. Tar ersetzt wurde, wird die AC durch Serin oder Aspartat in vitro und in vivo gehemmt.

• DFG Programme: Research Grants