Genetische Analyse einer PARtizipation des PAR2, PAR4 und der TPST2 bei chronischer Pankreatitis
Final Report Abstract
Noch immer stellt die chronische Pankreatitis (CP) eine große Belastung für unser Gesundheitswesen dar. Bis vor wenigen Jahren galt vor allem ein übermässiger Alkoholkonsum als Ursache der Erkrankung. Über Kopplungsanalysen konnte 1996 erstmalig eine genetische Assoziation beschrieben werden. Seither wurde durch den hypothesengetriebenen Kandidatengenansatz weitere assoziierte Gene beschrieben. Im Rahmen der geförderten Sachbeihilfe wurden die Kandidatengene TPST2, PAR2 und PAR4 untersucht. Bei der TPST2 zeigten sowohl die genetischen, als auch die funktionellen Analysen, dass keine Assoziation zur CP besteht und somit Veränderungen der TPST2 die Pathogenese der CP nicht beeinflussen. Die Analyse des PAR2 wies in einer ersten Untersuchung eine Häufung einer „harten“ Stop-Kodon Variante (p.R103X) bei Kontrollen auf und legte die Vermutung einer protektiven Variante nahe. Um die Assoziation weiter zu untersuchen wurden über 900 Patienten mit idiopathischer und hereditärer CP und über 4500 Kontrollen analysiert. Weiterhin wurden die Untersuchungen auf eine französische Kohorte (>800 Patienten, >2000 Kontrollen) ausgeweitet. Durch diese zusätzlichen Untersuchungen konnte eine Assoziation der p.R103X Variante, als auch von anderen Varianten (synonyme und nicht-synonyme) ausgeschlossen werden. Bei der Analyse des PAR4 wurden ebenfalls seltene synonyme und nicht-synonyme Varianten (p.N55N, p.A133A, p.S222S; p.A119T, p.F295L, p.V296M, p.P309L) bei Patienten und Kontrollen identifziert. Keine dieser Varianten war bei Patienten (n>300) oder Kontrollen (n>300) statistisch signifikant angereichert, so daß eine weitere Analyse mit Ausdehnung der Patientenzahlen und Kontrollen nicht notwendig war. Eine funktionelle Analyse von Varianten wurde aufgrund der fehlenden genetischen Assoziation nicht durchgeführt. Zusammengefasst finden sich in den Kandidatengenen TPST2, PAR2 und PAR4 keine Varianten, welche mit der CP assoziiert sind. Eine weiterführende Analyse der Gene erscheint nicht sinnvoll. Zukünftig könnten über hypothesen-freie Ansätze (z.B. Genomweite Assoziationsstudie, Exom-Sequenzierung usw.) neue Pathomechanismen der CP identifiziert werden. Auch wenn der Kandidatengenansatz oft „nur“ ein negatives Ergebnis hat, ist dieser weiter von Bedeutung, um die Komplexität der genetisch bedingten CP zu verstehen.
Publications
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Complete analysis of the human mesotrypsinogen gene (PRSS3) in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2010;10(2-3):243-9
Rosendahl J, Teich N, Kovacs P, Szmola R, Blüher M, Gress TM, Hoffmeister A, Keim V, Löhr M, Mössner J, Nickel R, Ockenga J, Pfützer R, Schulz HU, Stumvoll M, Wittenburg H, Sahin-Tóth M, Witt H
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Mutational analysis of the gene encoding the zymogen granule membrane glycoprotein 2 (GP2) in patients with chronic pancreatitis. Pancreas. 2010 Mar;39(2):188-92
Witt H, Rosendahl J, te Morsche RH, Santhosh S, Chacko A, Schulz HU, Landt O, Teich N, Keim V, Mössner J, Gress TM, Ockenga J, Schmidt H, Kovacs P, Blüher M, Stumvoll M, Kage A, Groneberg DA, Jansen JB, Nickel R, Drenth JP
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Sequence analysis of the human tyrosylprotein sulfotransferase-2 gene in subjects with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2010;10(2-3):165- 72
Rosendahl J, Rónai Z, Kovacs P, Teich N, Wittenburg H, Blüher M, Stumvoll M, Mössner J, Keim V, Bradbury AR, Sahin-Tóth M
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Common CFTR haplotypes and susceptibility to chronic pancreatitis and congenital bilateral absence of the vas deferens. Hum Mutat. 2011 Aug;32(8):912-20
Steiner B, Rosendahl J, Witt H, Teich N, Keim V, Schulz HU, Pfützer R, Löhr M, Gress TM, Nickel R, Landt O, Koudova M, Macek M Jr, Farre A, Casals T, Desax MC, Gallati S, Gomez-Lira M, Audrezet MP, Férec C, des Georges M, Claustres M, Truninger K
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A common variant of PNPLA3 (p.I148M) is not associated with alcoholic chronic pancreatitis. PLoS One. 2012;7(1):e29433
Rosendahl J, Tönjes A, Schleinitz D, Kovacs P, Wiegand J, Ruffert C, Jesinghaus M, Schober R, Herms M, Grützmann R, Schulz HU, Stickel F, Werner J, Bugert P, Blüher M, Stumvoll M, Böhm S, Berg T, Wittenburg H, Mössner J, te Morsche R, Derikx M, Keim V, Witt H, Drenth JP
