Struktur und Funktion epithelialer Tight junctions im Rahmen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Brüwer
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13614685

Eine Störung der physiologischen Barrierefunktion der Darmschleimhaut ist ein wesentliches gemeinsames Kennzeichen in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). Dieser Defekt ermöglicht das Eindringen von Antigenen und Toxinen in die Darmwand, was wiederum in einer Chronifizierung der Entzündung resultiert. Entscheidend für die Dichtigkeit der mukosalen Barriere sind die zwischen den Epithelzellen ausgebildeten Tight junctions. Diese setzen sich aus zahlreichen Proteinen zusammen. Im Rahmen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen sind Störungen dieser Tight junction Proteine beschrieben. Zusätzlich konnte bei Colitis ulcerosa Patienten gezeigt werden, dass auch eine pathologisch erhöhte epitheliale Apoptoserate die Barrierefunktion beeinträchtigen kann. Eine in vitro Inkubation von humanen Zellkulturen mit dem bei Morbus Crohn Patienten in der Darmschleimhaut vermehrt vorkommenden Interferon-gamma führte Apoptose-unabhängig zu einer Internalisierung verschiedener Tight junction Proteine mittels endozytotischer Mechanismen unter die apikale Membran. Entsprechende Untersuchungen am humanen CED-Gewebe liegen nur in geringem Umfang vor. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist daher die genaue Charakterisierung der Veränderungen der Tight junctions bei chronischen Darmentzündungen. Die Untersuchungen sollen sowohl im Tiermodell als auch an humanem Gewebe durchgeführt werden. Mittels mikroskopischen und biochemischen Methoden sollen die Verteilung und Expression von Tight junction Proteinen im gesunden und entzündeten Darm untersucht werden. Auch soll geklärt werden, welche Rolle der Apoptose bei diesen Prozessen zukommt. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen einen Beitrag zum Verständnis der Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leisten und der Entwicklung innovativer Therapiestrategien dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen