Struktur und Funktion epithelialer Tight junctions im Rahmen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Final Report Abstract
Die Darmschleimhaut bildet eine effektive Barriere zwischen Darminhalt einerseits und daruntergelegenen Körpergeweben andererseits. Eine Störung dieser Barriere führt dazu, dass u.a. Bakterien, Giftstofte und weitere Substanzen in die Dannwand eindringen können. Dort können diese Stofte eine Entzündungsreaktion hervorrufen. Wahrscheinlich spielt eine solche Barrierestörung auch bei der Entstehung von sogenannten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, eine Rolle. Entscheidend für die Dichtigkeit der Darmbarriere sind die Verbindungen zwischen den Epithelzellen der Darmschleimhaut, die den Zwischenraum zwischen den Zellen abdichten. Diese Verbindungen, sogenannte "Tight Junctions", werden von bestimmten Proteinen gebildet. In unserem Projekt konnten wir an Mäusen mit einer künstlich erzeugten Darmentzündung zeigen, dass die Durchlässigkeit der Dickdarmschleimhaut in der Entzündung gegenüber dem Normalzustand massiv erhöht ist. Grundlage dafür ist ein Abbau und eine Umverteilung t)estimmter Tight Junction Proteine. Eine Behandlung der Tiere mit probiotischen Bakterien (Probiotika) führte zu einer deutlichen Reduktion der Dannentzündung. Probiotika konnten die Darmbarriere effektiv schützen, es kam zu keiner erhöhten Durchlässigkeit der Schleimhaut. Als Wirkmechanismus zeigte sich, dass Probiotika den Abbau und die Umverteilung der Tight Junction Proteine verhinderten. Wir schließen daraus, dass probiotische Bakterien eine wichtige Rolle in der Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen könnten, indem sie die Darmbarriere (insbesondere die Tight Junction Proteine) schützen. Neben der Bedeutung für die Schleimhautabdichtung spielen Tight Junction Proteine aber auch eine Rolle für die Ericennung und die Verbindung von Zellen untereinander. Störungen dieser Funktionen werden mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht. In einem Teilprojekt konnten wir an Dickdanmschleimhautproben von Colitis ulcerosa Patienten zeigen, dass bei einem Dickdarmkrebs eine deutlich größere Menge bestimmter Tight Junction Proteine auf den Zellen vorhanden ist. Dies bedeutet, dass diese Proteine zur Erkennung von Krebszellen benutzt werden könnten. Außerdem könnte man diese Proteine in zukünftigen Studien gezielt blockieren, um den Krebs am Wachstum zu hindern.
Publications
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- Mees ST, Mennigen R, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Expression von Tight- und Adherens Junction Proteinen im Colitis ulcerosa assoziierten Kolonkarzinom: Hochregulierung von Claudin-1, -3, -4 und ß-Catenin. Z Gastroenterol 2007; 45: 821 (P266)
- Mennigen R, Mees ST, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Epitheliale Tight Junctions und intestinale Permeabilität in der Dextran-Sodium-Sulfat Colitis der Maus. Z Gastroenterol 2007; 45: 824
- Mennigen R, Mees ST, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Expression von Tight Junction Proteinen und intestinale Permeabilität in der akuten Dextran- Sulfat-induzierten Colitis der Maus. 10. Chirurgische Forschungstage - Sektion Chirurgische Forschung der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Münster, 21.-23.09.2006
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- Mennigen R, Nolte K, Löffler B, Rijcken E, Senninger N, Brüwer M. Das Probiotikum VSL#3 reduziert die Entzündungsaktivität und erhält die epitheliale Barrierefunktion in einem Kolitismodell der Maus. 174. Jahrestagung der Vereinigung Niederrheinisch-Westfälischer Chinjrgen, 13.- 15.09.2007, Köln
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