Toponomics-Diagnostik bei cholestatischen Lebererkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt „Toponomics-Diagnostik bei cholestatischen Lebererkrankungen“ hat sich zum Ziel gesetzt, die Lokalisation von Proteinen innerhalb von Leberzellen (mit Fokus auf Transportproteine) als Surrogatmarker für deren Funktion zu analysieren. Einerseits sollten hierzu Verfahren (weiter-) entwickelt, andererseits sollten im Rahmen des Projektes konkrete Fragen zur Physiologie und Pathophysiologie der Gallesekretion beantwortet werden. Auf der methodischen Seite ist es gelungen, Algorithmen zur Quantifizierung der Funktionsabhängigen Lokalisation für kanalikuläre als auch für sinusoidale Transportproteine zu etablieren. Die zelluläre Mikroarchitektur dieser beiden Membrandomänen (kanalikuläre versus sinusoidale Membran) erforderte entsprechende differentielle Betrachtungen und Bildauswerteverfahren, die in enger Kooperation zwischen Mitarbeitern der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie sowie des Fraunhofer Instituts für Informationstechnologie entwickelt wurden. Prototypisch wurde auch ein Analyseverfahren für die zelluläre Verteilung der Glukokinase entwickelt, um u.a. den potentiellen Einfluss von Gallensalzen auf die Aktivität dieses wichtigen Enzymes des Glukose-Metabolismus untersuchen zu können. Auf der inhaltlichen Ebene konnten wichtige neue Befunde zur Bedeutung von Gallensalzen als Regulatoren des Gallensalztransports im Sinne einer Feed-back Regulation erhoben werden. Darüber hinaus konnten in Fortführung früherer Arbeiten detaillierte Erkenntnisse zur Signaltransduktion bei der Osmolaritäts- und Gallensalz-abhängigen Gallenbildung gewonnen werden. Insbesondere diese Erkenntnisse bieten zahlreiche Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen und haben das Verständnis cholestatischer Lebererkrankungen stark erweitert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Evaluating descriptors for the lateral translocation of membrane proteins. ConfProc IEEE Eng Med Biol Soc 2011; 2011: 6597-6600
Domanova O, Borbe S, Mühlfeld S, Becker M, Kubitz R, Häussinger D, Berlage T
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Osmotic regulation of bile acid transport, apoptosis and proliferation in rat liver. Cell Physiol Biochem 2011; 28: 1089-1098
Häussinger D, Reinehr R
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The Src Family Kinase Fyn Mediates Hyperosmolarity-induced Mrp2 and Bsep Retrieval from Canalicular Membrane. J Biol Chem 2011: 286, 45014-45029
Cantore M, Reinehr R, Sommerfeld A, Becker M, Häussinger D
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Toponomics method for the automated quantification of membrane protein translocation. BMC Bioinformatics 2011; 12: 370
Domanova O, Borbe S, Mühlfeld S, Becker M, Kubitz R, Häussinger D, Berlage T
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Short-term feedback regulation of bile salt uptake by bile salts in rodent liver. Hepatology 2012; 56: 2387-2397
Mühlfeld S, Domanova O, Berlage T, Stross C, Helmer A, Keitel V, Häussinger D, Kubitz R
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alpha5 beta1-integrins are sensors for tauroursodeoxycholic acid in hepatocytes. Hepatology 2013; 57: 1117-1129
Gohlke H, Schmitz B, Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D
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Regulation of plasma membrane localization of the Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp) by hyperosmolarity and tauroursodeoxycholate. J Biol Chem 2015; 290: 24237-24254
Sommerfeld A, Mayer PG, Cantore M, Häussinger D
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Tauroursodeoxycholate Protects Rat Hepatocytes from Bile Acid-Induced Apoptosis via β1-Integrin- and Protein Kinase A-Dependent Mechanisms. Cell Physiol Biochem 2015; 36: 866-883
Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D
