Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 bei Lebererkrankungen

• Applicant: Professorin Dr. Verena Keitel-Anselmino
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2009 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 101434388

TGR5 (Gpbar-1) ist ein membranständiger, G-Protein gekoppelter Gallensalzrezeptor, der in Sinusendothelzellen, Kupffer Zellen und Cholangiozyten der Leber lokalisiert ist und antiinflammatorische, antiapoptotische und choleretische Wirkungen vermitteln kann. Welche Rolle Veränderungen der TGR5 Expression, Lokalisation und Funktion für die Pathogenese verschiedener Lebererkrankungen spielen, ist weitgehend unklar. Im Rahmen des Projektes konnte eine Überexpression von TGR5 in malignen Tumoren der Gallenwege nachgewiesen werden, die mit einer vermehrten Serinphosphorylierung des CD95 Todesrezeptors assoziiert war und der Apoptoseresistenz dieser Malignome zugrunde liegen könnte. Außerdem konnten in der letzten Förderperiode mehrere neue Mutationen im TGR5 Gen bei Patienten mit Lebererkrankungen identifiziert werden und die Auswirkungen dieser Varianten auf die Rezeptorlokalisation und –funktion charakterisiert werden. In einem norwegischen Kollektiv wurde darüber hinaus ein Polymorphismus im Exon 1 des TGR5 Gens beschrieben, der eine Assoziation mit der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) aufweist. Eigene Arbeiten fanden eine Häufung des C-Allels dieses Polymorphismus bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose (PBC). Welche Auswirkungen diese Exon 1 Variante auf die TGR5 Expression hat, ist bisher unklar. Ziel des Projektes ist es zum einen die Rolle von TGR5 für die Pathogenese von Gallenwegserkrankungen aufzuklären und zum anderen soll untersucht werden, inwiefern der häufige Polymorphismus im Exon 1 des TGR5 Gens die Pathogenese von Lebererkrankungen beeinflussen könnte.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 217: Hepatobiliary Transport and Liver Disease