Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 bei Lebererkrankungen
Final Report Abstract
Das Projekt befasste sich mit der Bedeutung des membranständigen G-Protein gekoppelten Gallensalzrezeptors TGR5 für die Entstehung und den Verlauf von Lebererkrankungen. TGR5 (GPBAR1) wird in verschiedenen Nicht-Parenchymzellen der Leber exprimiert. In der Leber moduliert der Rezeptor die Mikrozirkulation, nimmt Einfluss auf die Immunantwort und reguliert die Cholangiozytenfunktion. Zunächst wurde die Hypothese geprüft, ob Mutationen im TGR5 Gen die Entstehung von Gallenwegserkrankungen wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) oder der primär biliären Cholangitis (PBC) begünstigen bzw. den Verlauf dieser Lebererkrankungen sowie viral bedingter Lebererkrankungen (HBC, HCV) beeinflussen könnten. Allerdings war die Häufigkeit der gefundenen Varianten im kodierenden Bereich des TGR5 Gens zu gering, um eine Auswirkung auf die Krankheitsentstehung oder deren Verlauf annehmen zu können. Allerdings konnte eine signifikante Assoziation einer häufigen Genvariante (Polymorphismus) im nicht-kodierenden Exon 1 mit PSC und PBC beschrieben werden. Untersuchungen an isolierten Cholangiozyten konnten belegen, dass TGR5 nicht nur für die Chloridund Bikarbonatsekretion sondern auch für die Gallensäure-induzierte Proliferation von zentraler Bedeutung ist. Deletion des Rezeptors in Cholangiozyten führte zur Reduktion protektiver Mechanismen und zum vermehrten Gallensäure-induzierten Zellschaden. Entsprechend reagierten TGR5 Knockout Mäuse gegenüber cholestatischer Leberschädigung mit einem verstärkten Leberschaden und einer Reduktion der adaptiven Cholangiozytenproliferation. Dies belegte, dass TGR5 protektive Wirkungen bei cholestatischen Lebererkrankungen ausüben könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen wurde Lebergewebe von Patienten mit PSC analysiert. Hier fand sich eine Reduktion der TGR5 Proteinmenge in Cholangiozyten, welche auch in Mdr2 Knockout Mäusen, einem Tiermodell für PSC zu beobachten war. Die Reduktion der TGR5 Expression in Cholangiozyten könnte die Progression der Erkrankung durch Wegfall der protektiven TGR5 Funktionen fördern. Folglich ist von einem reinen TGR5 Agonisten kein therapeutischer Effekt bei PSC zu erwarten, vielmehr wäre eine Induktion der Rezeptorexpression therapeutisch wünschenswert. Im Gegensatz dazu findet sich in sporadischen Cholangiokarzinomen eine Überexpression von TGR5. Die Aktivierung von TGR5 in Cholangiokarzinomzellen förderte die Proliferation, Migration und Invasivität der Zellen und könnte somit zur Progression dieser Tumorerkrankung beitragen. Entsprechend könnte eine Hemmung der TGR5 Signalwege bei diesen Malignomen therapeutisch nutzbar sein.
Publications
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