Untersuchungen zur lokalen Synthese und Wirkung biologisch aktiver Metaboliten im menschlichen Knochen aus Estradiol sowie Dehydroepiandrosteronsulfat
Final Report Abstract
Knochengewebe ist ein Zielorgan der Sexualsteroide. Weibliche und männliche Steroidhormone spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklung und darüber hinaus für die Homöostase des menschlichen Knochens. Ihre osteoprotektive Wirkung im maturen Skelett ist durch experimentelle und klinische Untersuchungen gut belegt. In früheren Untersuchungen konnte unsere Arbeitsgruppe im menschlichen Knochengewebe, Knochenfragmenten und hieraus kultivierten Knochenzellen erstmals Stoffwechselwege nachweisen, die zeigen, dass im Blutstrom vorhandene biologisch inaktive Steroide zu Steroidhormonen umgewandelt werden können. Die im Knochen wirkenden Hormone Estradiol, Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron können auf geweblicher Ebene durch diese Enzyme gebildet werden. Der Knochen verfügt hierdurch über funktionalautonome Möglichkeiten. Mit dem jetzigen Forschungsprojekt haben wir weitere Schritte der intrakrinen ossären Regulation, bisher unbekannte Stoffwechselwege, die zu biologisch aktiven Metaboliten im Knochen, KF, hOB- und OS-Zelllinien führen, entdeckt: 1. Bildung von 2-OH-E2 und 2-ME2 aus Estradiol: Von Interesse ist, dass die Bildung des E2-Downstream-Metaboliten 2-ME2, dem bisher bekannten wirksamsten endogenen Regulator der Zellproliferation und der Gefäßneubildung, in allen untersuchten Osteosarkom-Zelllinien, um ein Vielfaches geringer ist, als in normalen Osteoblasten. Die physiologische und pathophysiologische Bedeutung dieser fundamentalen Unterschiede ist naheliegend. 2. Bildung von 7a-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (70-OH-DHEA): 7a-OH-DHEA entsteht als Hauptprodukt des DHEA-Sulfat / DHEA-Stoffwechsels in KF und hOB-Zellen neben den bisher bekannten Metaboliten Androstendiol und Androstendion. 7a-OH-DHEA, ist ein biologisch in mehrfacher Hinsicht regulatorisch wirkendes Steroid, es sind neuroprotektive, in der menschlichen Prostata estrogenrezeptor-ß-agonistische und im Skelettsystem immunstimulatorische Wirkungen dokumentiert. Die Ergebnisse zum „Downstream"-Metabolismus von Estradiol, sowie von DHEA zeigen zudem: 3. Ein weitgehend identisches Metabolisierungsmuster von KF und hieraus kultivierten hOB-Zellen: Die im Forschungsvorhaben verwendeten Zellsysteme spiegeln somit die in vivo Situation im menschlichen Knochen wider. Sie eignen sich daher in besonderem Maße für Untersuchungen zur Physiologie des Knochenstoffwechsels und für Untersuchungen zur selektiven Beeinflussung durch pharmakologische Regulatoren. 4. Fundamentale Unterschiede zwischen normalen und maligne entarteten Osteoblasten: Es ist klar, dass sich die untersuchten häufig in der Forschung verwendeten Osteosarkomzelllinien daher zumindest für Studien zu Stoffwechselvorgängen von Sexualsteroiden in normalen Osteoblasten nicht eignen, wohl aber für vergleichende Untersuchungen.
