Pharmacologic strategies for maintance of weight loss in diet induced obese mice
Endocrinology, Diabetology, Metabolism
Nutritional Sciences
Final Report Abstract
Die langfristige Aufrechterhaltung eines reduzierten Körpergewichts stellt eine große Herausforderung in der Adipositastherapie dar. Metabolische und hormonelle Mechanismen wirken diesem Ziel entgegen. So kommt es bei Körpergewichtsabnahme und verminderter Nahrungsaufnahme zu einem stark reduzierten Energieumsatz und verstärktem Appetit. Diese Phänomene sind auch Ausdruck hormoneller Veränderungen, die mit der Gewichtsabnahme einhergehen, z.B. verminderte Leptinspiegel, normalisierte Ghrelinspiegel und verminderte Schilddrüsenhormonspiegel. In der Summe führen diese hormonellen Veränderungen zu einer metabolischen Verschiebung hin zu einer verstärkten Konservierung der Energiereserven (u. a. zu vermehrtem Appetit und zu vermindertem Energieumsatz) um einer Reduzierung des Körpergewichts entgegenzuwirken. Das Ziel unseres Teilprojekt innerhalb der Klinischen Forschergruppe KFO218-1 war es, ein geeignetes Mausmodell zu etablieren, welches die metabolischen und hormonellen Veränderungen beim Menschen ausgehend vom adipösen Zustand während der Gewichtsabnahme, der Aufrechterhaltung des verminderten Körpergewichts und der Gewichtswiederzunahme abbildet. In einem zweiten Schritt wurde eine hormonelle Kombinationstherapie aus Leptin und dem Schilddrüsenhormonmetaboliten 3,5-T2 auf ihre Effizienz zur Aufrechterhaltung der reduzierten Körpermasse in diesem Mausmodell getestet. Unser Mausmodell bildet die metabolischen und hormonellen Änderungen beim Menschen nach Gewichtsreduktion sehr gut, in Bezug auf die Gewichtswiederzunahme jedoch nur begrenzt ab (starke Abhängigkeit vom verabreichten Futter). Die Wiedererlangung der Leptinsensitivität mit der Gewichtsabnahme ist eine Voraussetzung, um die Appetithemmende und Metabolismus-steigernde Wirkung einer zusätzlichen Leptingabe im Gewichts-reduzierten Zustand ausnutzen zu können. In unserem Versuchsansatz konnte die Leptinsensitivität nur dann wiederhergestellt werden, wenn die Gewichtsreduktion allein durch den Wechsel von fettreichem zu fettarmem Futter erfolgte, nicht aber, wenn der Futterzugang zusätzlich reglementiert wurde, um ein definiertes Zielgewicht von -25% im Vergleich zum adipösen Zustand zu erreichen und zu erhalten. Offensichtlich führte die längerfristige Futterrestriktion zu einem so starken Energieverlust, dass es mit dem Wiederzulassen des freien Nahrungszugangs zu einer stark erhöhten Futteraufnahme kam, die hormonelle Signale wie Leptin in ihrer Wirkung aushebelte. Aus technischen Gründen war es leider nicht möglich, die Leptinsensitivität von Mäusen zu bestimmen, die durch eine erhöhte Spontanaktivität im Laufrad kombiniert mit freiem Nahrungszugang zu fettarmem Futter an Gewicht abgenommen hatten. Die spontan aufgetretene Gewichtsreduktion in dieser Versuchsgruppe betrug mit -23% im Vergleich zum adipösen Gewicht fast dem in der kalorisch reduzierten Gruppe angestrebten Gewicht von -25%. In Anbetracht dessen, dass hier keine kalorische Restriktion erfolgte, aber hormonelle Parameter vergleichbar stark verändert waren, ist in dieser Gruppe eine verbesserte Leptinsensitivität zu vermuten. Ob demnach eine Kombination aus fettarmer Ernährung mit Ausdauertraining eine praktikable Strategie als Voraussetzung zur hormonellen Adipositastherapie geeignet ist, muss jedoch noch nachgewiesen werden. In Kooperation mit TP3 (Prof. Köhrle) haben wir unser Mausmodell genutzt, um die metabolischen Effekte des Schilddrüsenhormonmetaboliten 3,5-diiodo-L-thyronine (3,5-T2) bei gewichtsreduzierten Mäusen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass 3,5-T2 den Energieumsatze stark und dauerhaft aktiviert, was in adipösen Mäusen sogar zu einem leicht verstärkten Fettabbau führte. Allerdings induzierte die Verabreichung von 3,5-T2 in allen untersuchten Gruppen eine stark erhöhte Futteraufnahme, die einer effektiven Gewichtsreduktion entgegenwirkt. Zudem kam es zu Vergrößerung des Herzmuskels. Ein potentieller Einsatz von 3,5-T2 in der Adipositastherapie muss daher hinsichtlich dieser beiden Nebeneffekte in weiteren Versuchen abgeklärt werden.
Publications
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(2012): Sexual Dimorphic Regulation of Body Weight Dynamics and Adipose Tissue Lipolysis. PLoS ONE 7(5): e37794
Benz, V., Bloch, M., Wardat, S., Böhm, C., Maurer, L., Mahmoodzadeh, S., Wiedmer, P., , Spranger, J. , Foryst-Ludwig, A., Kintscher, U.
