Bedeutung von Chemokinrezeptoren und Adhäsionsmolekülen für die Gewebelokalisation und Funktion von regulatorischen T-Zellen bei der Suppression von Entzündungen
Final Report Abstract
Dieses Projekt beschäftigte sich im Wesentlichen mit der Bedeutung der Lokalisation von FoxP3+ regulatorischer T Zellen (TR) im peripheren versus lymphoiden Gewebe. Studien zur Rolle der TR-Lokalisation in Lymphknoten haben gezeigt, dass naive TR nach Verlassen des Thymus CD62L-abhängig in den Lymphknoten wandern müssen, was besonders in den ersten Lebenstagen essentiell für ihr Überleben ist. Dagegen ist das Lymphknotenhoming von Effektor/Memory CD 103+ TR CD62L Selektin-unabhängig, möglicherweise durch alternative Homingrezeptoren oder Drainage vom peripheren Geweben. Die Unterdrückung der Scurfy-Autoimmunität im Knochenmarkstransfer ist wahrscheinlich aus diesem Grund verzögert. Die ursprüngliche Frage, ob die Lokalisation von TR im Lymphknoten essentiell für die direkte Untedrückung von Autoimmunität ist, konnte experimentell nicht beantwortet werden, da sich das Lymphknotenhoming nicht spezifisch blockieren liess. Es zeigten sich aber deutliche Hinweise, dass CD62L ein sehr wichtiger Homingrezeptor für die Funktion von TR ist. In Bezug auf die Frage nach der Bedeutung des peripheren Gewebehomings von TR haben wir zunächst gefunden, dass TR erst nach Verlassen des Thymus Rezeptoren für Haut- oder Darmhoming in einer ähnlichen Weise aufregulieren, wie es für conventionelle T Zellen gezeigt wurde. Die Blockade der Hautlokalisation bei Alpha-l,3-Fucosyltransferase VII kockout TR führte in der Tat zu einer massiven Hautentzündung im Scury-Modell. Interessanterweise war dieser Phenotyp strikt hautspezifisch, da in Leber und Lunge die Entzündung effizient unterdrückt wurde, in Uebereinstimmung mit der TR Lokalisation. Wir haben daraus geschlossen, dass TR ständig die Immunhomeostase in peripheren Geweben kontrollieren müssen, um Autoimmunität zu verhindern. Wir haben die Bedeutung weiterer Homingrezeptoren untersucht. Sowohl für entzündungsassoziierten Chemokinrezeptor CCR6 als auch für das als wichtig für die Geweberetention beschriebene CD 103 ergab sich keine essentielle Bedeutung in der homeostatischen Situation ohne induzierte Entzündung. Wenn allerdings Wildtyp TR nach CD103+ oder negativen gereinigt und in Scurfy Mäuse transferiert wurden, konnten nur die CD103+ TR Autoimmunität unterdrücken. Wir haben daraus geschlossen, dass wichtige Gewebespezifitäten in diesem Subset angereichert sind. Die starke Hautentzündung nach Interferenz mit dem TR-Hauthoming weist auf eine wichtige Bedeutung dieses Subsets hin und wir haben Homeostase und Wanderungseigenschaften näher untersucht. Interessanterweise wandern CD103+ Zellen aus Lymphknoten und besonders der Haut sehr wenig: Wenn der Blutkreislauf von zwei Mäusen verbunden wurde (Parabiose), gab es auch nach 2 Wochen kaum Austausch zwischen den Tieren, während CD103 negative TR ähnlich wanderfreudig waren wie naive T Zellen. Dazu haben wir gefunden, dass besonders das Hauthoming-Subset im Lymphknoten und direkt in der Haut (E-Selektin-Ligand+CCR4+CDI03+) aus noch unbekannten Gründen einer intensiven homeostatischen Proliferation unterworfen ist, was auf eine hautspezifische TR Nische schliessen lässt. Diese Vermutung wurde erhärtet durch die Beoachtung, dass Wildtyp TR in Mäusen mit beeinträchtigtem Hauthoming (Alpha-l,3-Fucosyltransferase VII kockout) stark expandieren können und das Hautkompartment tatsächlich dominieren, trotz ständiger Konkurrenz mit neugenerierten TR.
Publications
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(2007). Induction of organ-selective CD4+ regulatory T cell homing. Eur. J. Immunol. 37:978-89
Siewert, C., Menning, A., Dudda, J., Siegmund, K., Lauer, U., Flöss, S., Campbell, D. J., Hamann, A., Huhn, J.
