Funktionelle Genomforschung zur Aufklärung der Arthrose
Final Report Abstract
Obwohl die Arthrose die häufigste Gelenkerkrankung ist, wissen wir noch sehr wenig über ihre Ursachen. Die Genetik der Arthrose erscheint höchst komplex und ihre Aufklärung wird durch die Diversität der Umwelt und der ethnischen Hintergründe der Patienten kompliziert. Wir haben uns daher mit dem Modell der STR/ort Inzuchtmaus beschäftigt, bei dem die männlichen Tiere spontan eine Kniegelenksarthrose entwickeln, die der Arthrose des Menschen histologisch sehr ähnlich ist. Zusätzlich entwickeln die Tiere Übergewicht und zeigen erhöhte Serumtiter des cartilage oligomeric matrix protein (COMP), welches im Menschen als prognostisches Merkmal zum Verlauf der Arthrose diskutiert wird. Wir haben 276 männliche F2 Nachkommen aus einer STR/ort x C57BL/6 Kreuzung mittels 96 über das Genom verteilten Mikrosatelliten genotypisiert und im Alter von 9 Monaten phänotypisiert. Dabei wurden beide Knie histologisch auf den Grad der Zerstörung untersucht, das Gewicht bestimmt und der Serumtiter von COMP quantifiziert. Kopplungsanalysen wurden mit der R/qtl Software durchgeführt. Die degenerativen Veränderungen in den Knien der F2-Generation sowie das erhöhte Gewicht und der erhöhte COMP-Titer im Serum der Tiere deuten auf eine Vererbung nach Mendel'schen Gesetzen hin. Die drei von uns identifizierten quantitativen Merkmals-Loci (QTL) zum Gewicht decken sich "^-bereits früher beschriebenen und mit dem Fettstoffwechsel in Verbindung gebrachten Genloci und erklären den beobachteten Phänotyp "Übergewicht" in den STR/ort Mäusen. Die Übereinstimmung unseres COMP-QTL mit dem COMP-Gen selber deutet auf einen regulatorischen Genpolymorphismus hin, der für die unterschiedlichen Titer von COMP im Serum verantwortlich sein könnte und stellt die Bedeutung veränderter COMP-Titer für die Prognose der menschlichen Arthrose in Frage. Der einzelne, neu identifizierte und mit degenerativen Veränderungen assoziierte QTL unterstützt das Konzept, dass die Arthrose das Ergebnis eines defekten Knorpelstoffwechsels oder einer veränderten Apoptoserate ist. Wir diskutieren aber auch, dass eine Arthrose wahrscheinlich nicht durch einen einzigen QTL hervorgerufen wird und deuten auf die Grenzen bisheriger Kopplungsanalysen zur Aufklärung komplexer Erkrankungen hin.
