Plazentare Prägung - Auswirkungen maternaler Dexamethason Therapie in der Frühschwangerschaft auf die Plazenta und das fetale Wachstum am Tiermodell-.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thorsten Braun; Professor Dr. Andreas Plagemann
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 145880571

Exogene Gaben von maternalen Glukokortikoiden (GC) in der Schwangerschaft sind mit geschlechtsspezifischer, fetaler Wachstumsrestriktion und strukturellen und funktionellen Veränderungen in der Plazenta assoziiert, welche potenziell lebenslang die Gesundheit des betroffenen Individuums beeinflussen können (Fetale Programmierung). Geschlechtsspezifische Anpassungsstrategien an ein intrauterin verändertes Milieu wurden sowohl in tierexperimentellen Studien als auch beim Menschen beschrieben. Wir konnten in unseren tierexperimentellen Studien am Schaf zeigen, dass eine frühe maternale Dexamethason (DEX)-Therapie, vor allem als Modell für maternalen Disstress, bei männlichen Feten nicht zu einer Wachstumsverminderung führte, wohingegen weibliche Feten eine transiente Wachstumsverminderung nach DEX Therapie mit Anpassungsstrategien insbesondere bezüglich der Plazentomdistribution und -funktion, der fetalen HPA Achsenaktivität und der postnatalen Stress-Reaktivität aufwiesen. Während bei weiblichen Feten offenbar eine konstante plazentare GC-Empfindlichkeit aufrecht erhalten wird, möglicherweise im Sinne einer präferenziellen Überlebensstrategie zur Sicherung der Reproduktionsfähigkeit und Arterhaltung, scheint es bei männlichen Feten infolge erhöhter GC-Exposition zu einem mindestens temporären Zustand erworbener plazentarer GC-Resistenz zu kommen. Ein besseres Verständnis dahin gehend, wie endogene GC und/oder die Überexposition mit exogenen GC einen Einfluss auf die Fetal- und Plazentaentwicklung nehmen, beginnt mit dem Glukokortikoidrezeptor (GR) und seinen Isoformen. Mehr als 8 verschiedene GR-Isoformen wurden bislang beschrieben und hinter den verschiedenen Splice-Varianten vermutet man eine unterschiedliche biologische Aktivität bzw. Reagibilität auf physiologische Stimuli. Wir vermuten, dass die geschlechtsspezifische Sensibilität gegenüber GC durch eine unterschiedliche Verteilung, Expression und/oder Interaktion von GRa als transduktionsstimulierendem GR vs. anderer plazentarer GR-Isoformen bedingt ist und die maternale DEX-Exposition diese nachhaltig beeinflusst. Es werden daher Untersuchungen am Schaf (Ovis aries) mit dem Ziel der geschlechts- und plazentom-spezifischen Identifikation und Lokalisation von plazentaren GR-Isoformen und die Evaluierung der physiologischen Funktion der GR-Isoformen für die Fetal- und Plazentaentwicklung als möglichem Mechanismus geschlechtsspezifischer GC-Resistenz vorgeschlagen. Hierbei werden molekularbiologische Parameter mit multivariaten Korrelationsanalysen im Bezug zur Fetalentwicklung und dem perinatalen Outcome Anwendung finden. Mittels Kortisol-Bindungsassay wird die plazentare funktionelle GC-Resistenz untersucht. Wertvolle Informationen über die Rolle der GR für die geschlechtsspezifischen Anpassungsmechanismen der fetalen Prägung und paradigmatische Erkenntnisse zu den Mechanismen, wie sich in Populationen und Individuen 'Fehlprogrammierungen' ent¬wickeln können, werden erwartet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen