Funktion des IL-20R2 in antigenspezifischen T-Zell Antworten und der Delayed-Type Hypersensitivitätsreaktion der Haut
Final Report Abstract
Auf Grund ihrer Struktur gehören die Zytokine IL-19, IL-20 und IL-24 zur „IL-10- homologen“ Zytokin-Familie und binden an heterodimere Rezeptorkomplexe, die sich aus der β-Untereinheit IL-20R2 und einer von zwei alternativen α-Untereinheiten (IL-20R1; IL-22R) zusammensetzen. Die Expression der Rezeptoren und Zytokine dieser Gruppe ist mit zahlreichen inflammatorischen Prozessen, wie z.B. der Psoriasis und der reumathoiden Arthritis assoziiert, ohne dass ihre genaue Funktion im Immunsystem bekannt ist. Eine Aufklärung der Mechanismen ist für eine mögliche therapeutische Anwendung dieser Zytokine unbedingt notwendig. Durch die von uns im Vorantrag generierte IL-20R2 knockout Linie werden beide Rezeptorkomplexe dieser Zytokin-Gruppe inaktiviert und funktionelle Untersuchungen in Maus Modellen ermöglicht. In der Antragsperiode konnten wir nachweisen, dass nach Immunisierung mit DNA (pCI/Ova) oder Protein-Adjuvants (Ova/ODN/IFA) die Entwicklung von Kb/Ova257-264-spezifischen CD8 T-Zellen in IL-20R2 defizienten Mäusen gegenüber C57BL/6 wildtyp Mäusen signifikant erhöht ist. Dies korrelierte mit einer verstärkten lokalen allergischen Delayed-Type Hypersensitivitätsreaktion (DTH) gegen das Modellantigen Ovalbumin in der Haut von IL-20R2-/- Mäusen. Wir haben verschiedene Mauslinien (Ova TCR transgene, OT I bzw. OT II sowie immundefiziente RAG-/-Mäuse) in den IL-20R2-/- Mausstamm eingekreuzt. Mit Hilfe dieser Mauslinien konnten wir nachweisen, dass CD8 T-Zellen für die DTH verantwortlich sind und die Zytokine IL-19, IL-20 und 24 über den IL-20R2 das antigenspezifische „Priming“ naiver CD8 T-Zellen - und damit die DTH - suprimieren. Unsere Untersuchungen des Mechanismus ergaben, dass CD8 T-Zellen in der DTH nicht direkt über den IL-20R2 reguliert werden. Vielmehr konnten wir zeigen, dass IL-20R2-Signale vermutlich inhibitorisch auf die APC wirken. Wir konnten im Antragszeitraum außerdem ein IL-20R2 defizientes Mausmodell zur Diabetes aufbauen. Mit dem Modell der EAD konnten wir nachweisen, dass IL-19, IL-20 und IL-24 das „Priming“ von autoreaktiven CD8 T-Zellen inhibieren. Auch hier könnten die Zytokine IL-19, IL-20 und IL-24 neue Therapieansätze ermöglichen. Die in der Antragsperiode generierten Mausstämme und Modelle bilden die Grundlage für eine immunologische Aufklärung der genauen Wirkmechanismen des IL-20R2. Die IL-20R2-/- Mäuse wurden verschiedenen internationalen Arbeitsgruppen für Ihre Forschungen zur Verfügung gestellt.
Publications
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IL-20: biological functions mediated through two types of receptor complexes. Cytokine Growth Factor Rev 2010 Oct 16;21(5):353-63
Ursula Maria Wegenka
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CD69 regulates type I IFN-induced tolerogenic signals to mucosal CD4 T cells that attenuate their colitogenic potential. J Immunol 2012 Feb 16;188(4):2001-13
Katarina Radulovic, Calin Manta, Valerio Rossini, Karlheinz Holzmann, Hans A Kestler, Ursula Maria Wegenka, Toshinori Nakayama, Jan Hendrik Niess
