Funktionelle und strukturelle Charakterisierung der Basalganglien bei den Spinozerebellären Ataxien Typ2 und Typ 3
Final Report Abstract
Die spinocerebellären Ataxien (SCA) sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe autosomal dominant vererbter Erkrankungen, denen die Degeneration des Kleinhirns gemeinsam ist. Die Unterformen SCA2, SCA3 und SCAl7 werden durch CAG-Repeat- Expansionen in den jeweiligen Genen (Ataxin-2, MJD-1 und TATA-BP) hervorgerufen. Bei allen drei Formen geht der neurodegenerative Prozess über das Kleinhirn hinaus und betrifft auch die Basalganglien. Klinisch kommt es bei einem Teil der Patienten neben der zerebellären Ataxie auch zu extrapyramidalen Symptomen wie Dystonie, Tremor und Parkinsonismus. Letzterer tritt nur bei einer Minderheit der Patienten auf, obwohl insbesondere bei der SCA2 und der SCA3 eine schwere Degeneration der Substantia nigra bei allen Autopsiefällen nachweisbar ist (U. Rüb, unpublizierte Daten). In diesem Projekt wurde diese Diskrepanz zwischen regelhaften Parkinson-ähnlichen Veränderungen post mortem und klinisch nur selten manifesten Parkinsonsymptomen mittels multimodaler Bildgebung in vivo untersucht. Hierzu wurde eine funktionelle Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie (PET) des prä- und postsynaptischen dopaminergen Systems mit einer strukturellen Bildgebung mittels transkranieller Sonographie und Magnetresonanztomographie (MR-Volumetrie) der Basalganglien kombiniert. Für die SCAl7, die häufig zusätzlich mit kognitiven Störungen einhergeht, wurde zusätzlich der cerebrale Glucose-Metabolismus mittels FDG-PET untersucht. In die Studie wurden 7 SCA2, 14 SCA3 und 9 SCAl7 Patienten sowie 20 Kontrollpersonen eingeschlossen. Für alle drei Formen der SCA zeigte sich, dass das dopaminerge System in der PET- Bildgebung betroffen ist und zwar unabhängig von dem Auftreten einer klinischen Parkinson- Manifestation. Hierbei kommt es bei der SCA2 und SCA3 eher zu einem vermindertem striatalen Signal im Methylphenidat-PET als Hinweis auf eine primär präsynaptische Schädigung des dopaminergen Systems, die in ihrem Ausmaß den Veränderungen bei Parkinsonpatienten vergleichbar ist. Bei der SCAl 7 hingegen ist der Signalverlust im Racloprid-PET am deutlichsten, was auf den primären Verlust der postsynaptischen D2-Rezeptoren hinweist. Dieser Befund entspricht dem bei Patienten mit Chorea Huntington. MR-tomographisch ist insbesondere bei der SCAl7 eine Atrophie des Putamen und N. caudatus nachweisbar. Darüber hinaus kommt es bei allen drei SCA-Subtypen zu einer Atrophie des Kleinhirns und des Hirnstamms. Eine signifikante Mittelhirnatrophie war in der MR-Volumetrie nicht nachweisbar. Interessanterweise unterschieden sich SCA2- und SC A3-Patienten mit und ohne Parkinsonsymptomatik nicht signifikant in der PET-Bildgebung des dopaminergen Systems. Die präsynaptische Bildgebung mittels Methylphenidat korrelierte nur bei SCA2-Patienten mit den Scorewerten der Unified Parkinson's disease rating scale, wobei eine sehr enge Korrelation des Parkinsonscores mit dem Ataxiescore zu berücksichtigen ist. Damit ist anzunehmen, dass nicht nur dopaminerge Faktoren die Ausprägung der Parkinson Symptome entscheidend beeinflussen. In Zusammenschau mit präliminaren neuropathologisehen Daten zur Ausdehnung der Neurodegeneration bei SCA2 und SCA3 (PD Dr. Udo Rüb, Neuroanaotmie, Frankfurt) ist zu mutmaßen, dass die Degeneration zusätzlicher Kerngebiete der Basalganglien hier eine Rolle spielt. So könnte die veränderte Basalganglienaktivität die durch die Degeneration der Substantia nigra hervorgemfen wird, zumindest partiell kompensiert werden, wenn auch der N. subthalamicus degeneriert. Dann ergäbe sich ein Zustand ähnlich dem bei Tiefer Himstimulation des STN.
Publications
- Presymptomatic markers of neurodegeneration in SCA 17 - a multimodal imaging approach Mov Disord 2009;24,S7-8
Brockmann K, Reimold M, Globas C, Hauser TK, Walter U, Machulla HJ, Rolfs A, Schöls L
