Methods for planning and analysis of clinical phase II trials in oncology
Final Report Abstract
Klinische Studien der Phase II spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung neuer Therapien. Hier wird zum ersten Mal die Wirksamkeit einer erfolgversprechenden Therapie an Patienten untersucht. Auf der Basis der Studienergebnisse der Phase-II-Studien wird entschieden, ob das Entwicklungsprogramm abgebrochen wird oder ob das Nutzen-Risiko-Profil aussichtsreich genug ist, um die Durchführung von wirksamkeitsbeweisenden Phase- III-Studien mit einer großen Patientenzahl zu rechtfertigen. In der Onkologie werden Phase-II-Studien aus ethischen und ökonomischen Gründen fast durchgehend mit geplanter Zwischenauswertung durchgeführt, um eine möglichst frühzeitige Entscheidung für oder gegen eine Fortsetzung der Studie zu ermöglichen. Sehr häufig wird für diese Studien ein einarmiges Design verwendet. Für diesen Studientyp wurden im Rahmen des Projektes wichtige zuvor noch offene methodische Probleme gelöst, Empfehlungen für die praktische Anwendung hergeleitet und die zugehörige statistische Software entwickelt und frei zugänglich gemacht. Besonders hervorzuheben sind die folgenden Ergebnisse. Der Vergleich verschiedener Power-basierter Methoden zur Fallzahlrekalkulation einer laufenden Studie zeigte, dass zur Berechnung der bedingten Power nicht der in der ersten Stufe beobachtete Effekt, sondern der ursprünglich angenommene Effekt verwendet werden sollte. Der in Stufe eins beobachtete Effekt ist aufgrund der üblicherweise extrem kleinen Fallzahl zu ungenau, um zuverlässige Rückschlüsse auf den tatsächlichen Effekt zu ermöglichen. Ein völlig anderer Ansatz als die flexible Rekalkulation der Stufe-zwei-Fallzahl für den Umgang mit Planungsunsicherheit über die tatsächliche Erfolgsrate einer neuen Therapie ist die Idee, das Design mittels Bayesianischer Methoden direkt unter Berücksichtigung der Planungsunsicherheit zu optimieren. Dies führt in der Regel zu weniger variablen Designs und zu der Erkenntnis, dass eine flexible Rekalkulation der Fallzahl nur bei Berücksichtigung neuer, externer Evidenz über die tatsächliche Erfolgsrate der neuen Therapie zu empfehlen ist. Im Bereich der Auswertungsverfahren für adaptive onkologische Phase-II Studien mit binärem Endpunkt wurde zum ersten Mal ein ganzheitlicher Ansatz zur frequentistischen Inferenz in einarmigen Studien mit binärem Endpunkt entwickelt. Dieser neu entwickelte Ansatz garantiert in jeder denkbaren Situation konsistente Ergebnisse für Punktschätzung, Konfidenzintervall, p-Wert und Testentscheidung. Dies ist von großer praktischer Bedeutung, da bei der Kombination verschiedener Ansätze widersprüchliche Ergebnisse auftreten können, die schwierig zu kommunizieren sind. Neben dieser „Konsistenzgarantie“ bietet der neue Schätzer-basierte Ansatz zur Inferenz auch eine bessere Präzision bei der Schätzung der wahren Response-Rate bei nur minimaler Verzerrung. Eine wichtige theoretische Erkenntnis des Projekts ist die Tatsache, dass eine unverzerrte Schätzung bei kleinen Studien mit adaptiver Fallzahl nicht empfehlenswert ist. Weiterhin wurden Methoden entwickelt, die es erlauben, mit einer notwendigen Änderung des ursprünglich geplanten Designs methodisch korrekt umgehen zu können. Dies ist für die Praxis extrem wichtig, da ein geringfügiges Über- oder Unterschreiten der antizipierten Fallzahl in den jeweiligen Stufen (etwa durch Protokollverstöße) nie ausgeschlossen werden kann. Ebenfalls von großer praktischer Bedeutung sind die im Zuge des Projektes entwickelten Methoden zum Umgang mit fehlenden Werten – einer häufig auftretenden praktischen Komplikation. Die Kombination aus einem konsistentem Ansatz zur ganzheitlichen Inferenz nach Studienabschluss und der Option, auf möglicherweise auftretende praktische Komplikationen reagieren zu können, ohne die Validität der statistischen Inferenz zu gefährden, ist ein wichtiger Fortschritt für die Analyse einarmiger, zweistufiger Studien mit binärem Endpunkt. Über die ursprüngliche Aufgabenstellung hinausgehend wurden Methoden für die Konstruktion optimaler adaptiver Zwei-Stufen-Designs mit binärem Endpunkt und für adaptive Enrichment-Designs entwickelt, die in der personalisierten Medizin, insbesondere in der Onkologie, zunehmend an Bedeutung gewinnen.
Publications
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(2015). Methods for proper handling of overrunning and underrunning in phase II designs for oncology trials. Statistics in Medicine 34, 2128-2137
Englert, S., Kieser, M.
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(2015). Performance of adaptive designs for single-armed phase II oncology trials. Journal of Biopharmaceutical Statistics 25, 602-615
Kieser, M., Englert, S.
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(2016). Optimal adaptive two-stage designs for single-arm trial with binary endpoint
Kunzmann, K., Kieser, M.
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(2017). OneArmPhaseTwoStudy: An R package for planning, conducting, and analysing single-arm phase II studies. Journal of Statistical Software 81/8
Kieser, M., Wirths, M., Englert, S., Kunz, C.U., Rauch, G.
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(2017). Point estimation and p values in phase II adaptive two-stage designs with binary endpoint. Statistics in Medicine 36, 971-984
Kunzmann, K., Kieser, M.
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(2018). Test‐compatible confidence intervals for adaptive two‐stage single‐arm designs with binary endpoint. Biometrical Journal 60, 196-206
Kunzmann, K., Kieser, M.
