Bedeutung der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase im Endothel für die Angiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Friebe
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 152167940

Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) ist als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül NO bei vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Es wurden zwei Isoformen der NO-GC identifiziert, die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden (a1b1: kardiovaskulär, a2b1: neuronal) und dort die Bildung des Signalmoleküls cGMP katalysieren.Wir haben Mäuse generiert, bei denen ein essentielles Exon der b1-Untereinheit der Guanylyl-Cyclase durch sog. LoxP-Sequenzen flankiert ist. Mittels Cre-Lox Rekombination haben wir mit diesen Mäusen bisher drei verschiedene monogenetische Mausmodelle generiert: Einen Total-KO, bei dem beide Isoformen der NO-GC ubiquitär ausgeschaltet sind, sowie zwei zellspezifische Linien, bei denen die NO-GC in glatten Muskelzellen bzw. in den interstitiellen Zellen von Cajal deletiert wurde.In der Literatur wird auch das Vorkommen der NO-GC in Endothelzellen beschrieben. Allerdings ist in diesem Zelltyp die Funktion des NO-Rezeptors noch unklar. Eine fundamentale Rolle von NO bei der Angiogenese ist mehrfach beschrieben worden; endotheliales NO vermittelt dabei die Wirkung von vascular endothelial growth factor (VEGF), dem wichtigsten Angiogenese-induzierenden Faktor. Daher ist eine Beteiligung des wichtigsten NO-Rezeptors bei der Angiogenese wahrscheinlich. Um die Bedeutung der NOGC bei Angiogenese zu untersuchen, wollen wir den NO-Rezeptor spezifisch in Endothelzellen der Maus ausschalten (EC-GCKO-Mäuse). Als weitere Modelle werden die bisher generierten Total-KO-Mäuse (GCKO), glattmuskel-spezifische KO-Tiere (SM-GCKO) sowie WT-Tiere eingesetzt. Mit dem Vergleich dieser verschiedenen KO-Modelle hoffen wir, die Funktion der NO-GC in Endothelzellen und deren Beteiligung bei der Regulation der Angiogenese aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen