FOR 1369: Sulfated Steroids in Reproduction
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Androgene und östrogene Sexualsteroide werden in den männlichen und weiblichen Geschlechtsorganen gebildet. Neben ihrer freien Wirkform kommen sie im Körper in meist deutlich höheren Konzentration auch in sulfokonjugierter Form (sog. sulfatierte Steroide) vor. Diese wurde lange als inaktive Ausscheidungsform angesehen. Es handelt sich dabei um negativ geladene, relativ hydrophile Moleküle, welche kaum in der Lage sind die zellumgebende Plasmamembran mittels passiver Diffusion zu durchdringen. Diese Moleküle haben keine Wirkung mehr an klassischen nukleären Östrogen- bzw. Androgenrezeptoren, welche die meisten Effekte der Sexualsteroide im Körper vermitteln. Jedoch können sulfatierte Steroide in speziellen Zellen durch das Enzym Steroidsulfatase (StS) hydrolysiert und so wieder in biologisch aktive freie Formen überführt werden. Dieser intrakrine Syntheseweg steht der sonst klassischen endokrinen oder parakrinen Wirkung von Sexualsteroiden gegenüber, ist bisher aber nur unzureichend untersucht. Insbesondere war lange unklar wie sulfatierte Steroide in ihre Zielzellen gelangen. Heute ist bekannt, dass hierfür Membrantransporter verantwortlich sind, welche sulfatierte Steroide durch die Plasmamembran transportieren können. Im Rahmen der FOR1369 wurden in insgesamt 11 Projekten über 2 Förderperioden verschiedene Aspekte der Bedeutung sulfatierter Steroide für die Reproduktion von Mensch und Tier untersucht. Das Ziel war dabei, Bildung, Transport und Wirkung dieser Moleküle in verschiedenen männlichen und weiblichen Reproduktionsorganen zu untersuchen, wobei biochemische und zellbasierte in vitro Analysen, tierexperimentelle Studien und bioanalytische Methoden zum Einsatz kamen. Voraussetzung hierfür war die Messung zahlreicher freier bzw. konjugierter Steroide in verschiedenen biologischen Medien (Blut, Serum, Gewebe, Zellkulturen etc.) mit höchster Spezifität unter Einsatz massenspektrometrischer Verfahren (GC-MS/MS, LC-MS/MS). Durch in vitro Versuche wurde gezeigt, dass Steroidsulfate die Steroidbiosynthese beeinflussen, indem sie die Aktivität von beteiligten Enzymen steigern oder auch hemmen. Im Hoden konnte der Steroidsulfattransporter SOAT in Keimzellen detektiert werden. Weitere Uptake- und Effluxtransporter für Steroidsulfate wurden auch in Sertolizellen nachgewiesen. Eine Bedeutung von SOAT für die männliche Fertilität konnte bisher jedoch noch nicht nachgewiesen werden. So zeigen Soat-Knockout-Mäuse keine Einschränkung der Fertilität. Transporter wie SOAT spielen für die Steroidsynthese in der humanen Plazenta eine Rolle. Hier wurde SOAT lokalisiert und erstmals ein Transport für 16-OH-DHEAS gezeigt, aus welchem in der Plazenta nach Transporter-vermittelter Aufnahme Östriol gebildet wird. Steroidsulfate müssen aber nicht notwendigerweise in Zellen transportiert werden, um zu wirken. So kann z.B. Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) auch mit membranständigen Rezeptoren interagieren und so eine nicht-genomische Zellantwort auslösen. Die Verhältnisse bei Schwein (Hoden, Nebenhoden) und Rind (Follikel) stellten sich anders dar als erwartet. Beobachtungen im Schweinehoden legen den Schluss nahe, dass die meisten der im peripheren Blut des Ebers gemessenen Steroidsulfate den Androgen-bildenden Leydigzellen entstammen, während die früher postulierte direkte Bildung aus Cholesterinsulfat offensichtlich nicht existiert. Im Follikel des Rindes konnten keine nennenswerten Mengen an Steroidsulfaten gemessen werden. Im Gegensatz dazu scheinen hier Gallensäuren eine regulatorische Rolle zu spielen. Insgesamt ist es im Rahmen dieser Forschergruppe gelungen Steroidsulfate in das Interesse der Reproduktionsforschung zu bringen und damit ein neues Forschungsfeld zu erschließen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2016) The role of sulfated steroid hormones in reproductive processes. J Steroid Biochem Mol Biol 162:117-125
Geyer J, Bakhaus K, Bernhardt R, Blaschka C, Dezhkam Y, Fietz D, Grosser G, Hartmann K, Hartmann MF, Neunzig J, Papadopoulos D, Sánchez-Guijo A, Scheiner-Bobis G, Schuler G, Shihan M, Wrenzycki C, Wudy SA and Bergmann M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.07.002) - (2017) Effect of sulfonated steroids on steroidogenic cytochrome P450- dependent steroid hydroxylases. J Steroid Biochem Mol Biol
Neunzig J and Bernhardt R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.07.004) - (2017) Efficiency of the sulfate pathway in comparison to the ∆4- and ∆5-pathway of steroidogenesis in the porcine testis. J Steroid Biochem Mol Biol
Klymiuk MC, Neunzig J, Bernhardt R, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Wudy SA, Schuler G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.10.017) - (2017) Occurrence of sulfonated steroids and ovarian expression of steroid sulfatase and SULT1E1 in cyclic cows. J Steroid Biochem Mol Biol
Blaschka C, Schuler G, Sánchez-Guijo A, Zimmer B, Feller S, Kotarski F, Wudy SA, Wrenzycki C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.12.010) - (2017) Physiological implications of DHEAS- induced non-classical steroid hormone signaling. J Steroid Biochem Mol Biol
Papadopoulos D, Shihan M, and Scheiner-Bobis G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.10.002) - (2017) Rare genetic variants in the sodium-dependent organic anion transporter SOAT (SLC10A6): effects on transport function and membrane expression. J Steroid Biochem Mol Biol
Bennien J, Fischer T, Geyer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.004) - (2017) Simultaneous profiles of sulfonated androgens, sulfonated estrogens and sulfonated progestogens in postpubertal boars (sus scrofa domestica) measured by LC-MS/MS. J Steroid Biochem Mol Biol
Schuler G, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF, Wudy SA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.10.006) - (2017) Sodium-dependent organic anion transporter (Slc10a6-/-) knockout mice show normal spermatogenesis and reproduction, but elevated serum levels for cholesterol sulfate. J Steroid Biochem Mol Biol
Bakhaus K, Bennien J, Fietz D, Sánchez-Guijo A, Hartmann M, Serafini R, Love CC, Golovko A, Wudy SA, Bergmann M, Geyer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.07.019) - (2017) The Art of Measuring Steroids - Principles and Practice of Current Hormonal Steroid Analysis. J Steroid Biochem Mol Biol
Wudy SA, Schuler G, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.003) - (2017) The polymorphism L204F affects transport and membrane expression of the sodium-dependent organic anion transporter SOAT (SLC10A6). J Steroid Biochem Mol Biol
Bakhaus K, Fietz D, Kliesch S, Weidner W, Bergmann M, Geyer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.017) - (2017) Transport of steroid 3-sulfates and steroid 17-sulfates by the sodium-dependent organic anion transporter SOAT (SLC10A6). J Steroid Biochem Mol Biol
Grosser G, Bennien J, Sánchez-Guijo A, Bakhaus K, Döring B, Hartmann M, Wudy SA, Geyer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.013) - (2017) Transporter for sulfated steroid hormones in the testis - expression pattern, biological significance and implications for fertility in men and rodents. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
Fietz D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.10.001)
