Aktivierung von onkogenen Signalwegkaskaden in gastrointestinalen Karzinomen durch mTOR Inhibitoren: Ansatzpunkte zur additiven molekularen Intervention
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem Forschungsprojekt wurden die molekularen Auswirkungen einer onkologischen mTOR-Inhibitor Therapie auf gastrointestinale Tumorzellen in vitro untersucht. Eine derartige selektive Blockade von mTOR führt bekanntermaßen zu einer paradoxen Aktivierung der onkogenen IGF1R-AKT Signalwegskaskade, so dass weitere paradoxe/ungewünschte Signalwegsaktivierungen aufgezeigt werden sollten sowie Ansatzpunkte zur molekularen Intervention für eine verbesserte anti-neoplastische Wirkung. Insgesamt konnten in dem Forschungsprojekt drei neue Aspekte aufgezeigt werden: 1.) Eine chronische mTOR Inhibition mit Rapamycin kann zu einer Resistenz führen und zur signifikanten Veränderung der Genexpression onkogener Zielgene. Diese chronische Auswirkung der Expressionsmuster unterscheidet sich fundamental von einer akuten Therapie mit mTOR Inhibitoren. 2.) Heat shock Protein 90 Antagonisten eignen sich besonders gut um die onkogene Signalinduktion von mTOR Antagonisten abzufangen. Somit stellt die duale mTOR/Hsp90 Inhibition ein valides Konzept in der onkologischen Therapie von Cholangio- und Pankreaskarzinomen dar. 3.) Heat shock Protein 27 stellt eine wichtige Komponente in der Regulation der Effizienz von HSP90 Antagonisten dar. Zelllinien mit einem niedrigen HSP27 Gehalt oder schlechter HSP90 vermittelter HSP27 Induktion reagieren erheblich schlechter auf die antiproliferative Wirkung von HSP90 Inhibitoren, als Zellen mit hohem HSP27 Gehalt. Die Bestimmung von HSP27 stellt somit eine wichtige Analyse in der molekularen onkologischen Therapie mit HSP90 Antagonisten bei gastrointestinalen Karzinomen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- “Dual targeting of mTOR and Hsp90 for therapy of hepatobiliary carcinomas”; Chirurgische Forschungstage, Rostock 2010
Oliver Stöltzing
- “Dual targeting of mTOR and HSP90 for therapy of pancreato-biliary carcinomas”; AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Berlin 2011
Oliver Stöltzing
- “Heat-shock protein 27 (HSP27) levels define the efficacy of HSP90 inhibitors in cancer therapy”; Deutscher Krebskongress 2012
Oliver Stöltzing
