Regulation der Signalantwort in Podozyten durch CD2AP/CIN85
Final Report Abstract
Die Integrität des glomerulären Filters mit seiner Barrierefunktion ist essentiell für die Aufrechterhaltung der Plasmaeiweißhomöostase. Der Podozyt bildet mit seinen Fußfortsätzen den äußeren Teil der Filtrationsbarriere. Die Zwischenräume der interdigitierenden Fußfortsätze, die Filtrationsschlitze, werden von der sogenannten Schlitzmembran überspannt. Diese Proteinstruktur besteht aus Komplexen von Transmembranproteinen, deren extrazellulärer Anteil mit benachbarten Fußfortsätzen interagiert. Diese Proteine haben wiederum Einfluss auf intrazelluläre Signalwege, wie z.B. die Interaktion mit dem Aktin-Zytoskelett. Eine wichtige Rolle dabei spielt das Transmembranprotein Nephrin, das wesentlich am Aufbau der Schlitzmembran beteiligt ist. Wir konnten in diesem Vorhaben zeigen, dass die postranslationale Modifikation von CD2AP durch Tyrosinphosphorylierung und die Proteinbalance der zwei Paraloge CD2AP und CIN85 eine wichtige Rolle für die Interaktion mit Nephrin und dessen Transport und die Stabilität an der Zelloberfläche spielt. Wir konnten erstmals in 2 unterschiedlichen Tiermodellen zeigen, dass die Phosphorylierung am Tyrosinrest 10 von CD2AP essentiell für seine in vivo Funktionen ist und die Interaktion von CD2AP und Nephrin durch Phosphorylierung an diesem Rest beeinflusst werden kann. Die Expression von Nephrin an der Zelloberfläche ist direkt von der Konzentration des CD2AP abhängig. Im Diabetesmodell fanden wir eine signifikante Reduktion von CD2AP und eine massive Hochregulation der Expression von CIN85. Induziert man Diabetes in Tieren, die defizient für die lange Isoform des CIN85 (RukL) sind, sind die Tiere vor Proteinurie geschützt und zeigen ebenfalls weniger mesangiale Matrixakkumulation. In diesen Modifikationsereignissen liegt ein hohes Potential, neue Zielstrukturen für eine anti-proteinurische Therapie zu identifizieren.
Publications
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Tossidou I, Himmelseher E, Teng B, Haller H, Schiffer M
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Hanke N, King BL, Vaske B, Haller H, Schiffer M
(See online at https://doi.org/10.1089/zeb.2015.1093) - Pharmacological targeting of actin-dependent dynamin oligomerization ameliorates chronic kidney disease in diverse animal models. Nat Med. 2015 Jun;21(6):601-9
Schiffer M, Teng B, Gu C, Shchedrina VA, Kasaikina M, Pham VA, Hanke N, Rong S, Gueler F, Schroder P, Tossidou I, Park JK, Staggs L, Haller H, Erschow S, Hilfiker-Kleiner D, Wei C, Chen C, Tardi N, Hakroush S, Selig MK, Vasilyev A, Merscher S, Reiser J, Sever S
(See online at https://doi.org/10.1038/nm.3843) - CIN85 deficiency prevents nephrin endocytosis and proteinuria in diabetes. Diabetes. 2016 Aug 16 [Epub ahead of print]
Teng B, Schroder P, Müller-Deile J, Schenk H, Staggs L, Tossidou I, Dikic I, Haller H, Schiffer M
(See online at https://doi.org/10.2337/db16-0081)
