Immobilization of isolated functionalities of thrombomodulin on surfaces for improved hemocompatibility and evaluation of their physiological relevance

• Applicant: Dr. Manfred Maitz
• Subject Area: Medical Physics, Biomedical Technology ; Biomaterials
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 157638621

Thrombomodulin ist das wichtigste gerinnungshemmende Molekül der Gefäßwand, indem es die gerinnungsfördernden Eigenschaften von Thrombin hemmt und das gerinnungshemmende Protein C aktiviert. Im vorgeschlagenen Projekt sollen aktiv blutverträgliche Oberflächen gestaltet werden, die diese synergistischen Wirkweisen von Thrombomodulin durch Thrombin-Inhibitoren und durch aktiviertes Protein C (APC, Xigris®) bzw. einen direkten Aktivator von Protein C (Protac®) simulieren. Auf zwei Wegen soll der Thrombomodulin-Effekt simuliert werden: Zum einen werden die Moleküle in einem Mikroraster eng beieinander aber räumlich separiert aufgebracht. Zum anderen soll APC im Komplex mit einem schwach bindendem, reversiblen Inhibitor, der auch Thrombin hemmt immobilisiert werden. Ein geeigneter Inhibitor wird in der Studie identifiziert. Bei Dissoziation des Komplexes sollen beide Komponenten ihre gerinnungshemmende Wirkung entfalten und damit dem Modell-Molekül Thrombomodulin in der Funktion nahe kommen. Die Wirksamkeit des Konzepts wird sowohl in Modell-Lösungen als auch in Plasma und in Vollblut getestet.Aus der kombinierten Anwendung von Protein C Aktivierung und Thrombin-Hemmung wird eine Verbesserung der gegenwärtigen antikoagulanten Oberflächenmodifizierungen erwartet, außerdem eine grundlagenwissenschaftliche Aufklärung der Bedeutung dieser beiden Mechanismen bei der Wirkungsweise von Thrombomodulin. Die Immobilisierung des APC zusammen mit einem niederaffinen Inhibitor ist ein grundsätzlich neues Konzept der Oberflächenfunktionalisierung, das gegenüber einer direkten Anbindung Vorteile bezüglich der Enzymaktivität verspricht, außerdem wird von diesem Inhibitor eine Doppelfunktion als Drug-Release System und als Gerinnungshemmer erwartet.

• DFG Programme: Research Grants